塞瑞替尼是临床医生较为熟悉的二代ALK抑制剂，也是目前中国进入医保的唯一一个二代ALK抑制剂。塞瑞替尼的国外及国内获批都是基于ASCEND系列研究结果，基于早先ASCEND-1研究，塞瑞替尼以750mg的剂量在国外获批，虽然750mg剂量可取得较好的疗效，但在临床应用过程中，很多病人因为一些不良反应，尤其是消化道不良反应导致不能耐受、出现调整剂量或者是中断治疗的情况，最终影响患者的治疗依从性或疗效。正是基于这一原因，研究者设计了ASCEND-8研究，研究目的是对塞瑞替尼450mg随餐服用和750mg空腹口服做一对比。从目前ASCEND-8研究报道的数据来看，采用450mg随餐服用，不论是疾控率还是客观缓解率均和750mg剂量组基本一致。去年欧洲肿瘤内科大会（2018 ESMO）中报道的生存数据显示：塞瑞替尼450mg随餐组治疗一线ALK阳性晚期NSCLC的PFS已超过了两年，目前还没有达到最终的数据，等待后续随访的结果报道。从目前的数据结果可以初步得出这样的结论：塞瑞替尼450mg随餐服用会比750mg空腹服用疗效更好。所以，塞瑞替尼在中国上市的推荐剂量为450mg餐时服用。

 

在临床应用过程中，我们也明显感到相比750mg剂量，服用450mg剂量的患者因为不良反应而减量或者中断治疗的数量大为减少，病人的依从性也非常好。所以，个人认为塞瑞替尼450mg随餐服用是适用于临床、值得推广，也能令患者得到生存获益的合适剂量。

 

ASCEND-8研究是在欧美已经获得750mg适应症获批的情况下，进行的剂量调整研究，目的是将药物药效发挥到最大化。目前精准医疗时代下，药物的副作用较之前化疗年代已经有了大幅度的减轻，以往认为比较大的耐受剂量可能会有较好的疗效，所以增加剂量可提高疗效。但事实上，ASCEND-8研究给我们最大的启示是：最大耐受剂量不一定是最佳疗效剂量。在后期大规模患者人群的应用中，不良反应会有所增加，尤其对亚洲人来说，适合于西方人的剂量可能并不适用于亚洲人，或者说毒性会更大一点，从而造成治疗中断、依从性变差，影响疗效。所以，ASCEND-8研究提示我在治疗过程中需要一个最合适的剂量，这个剂量既能控制疗效，也能达到较好的依从性，使患者能够长期服药。

 

从目前塞瑞替尼临床试验数据及最新的ASCEND-8研究数据来看，塞瑞替尼450mg随餐服用有两大特点：一、剂量减低的同时不影响疗效；二、不良反应更轻、依从性更好。ALK阳性晚期NSCLC患者有获得长期生存的可能，在临床实践或者临床实验设计的过程中需要探索如何将患者获益最大化。

 

目前国内二代ALK抑制剂有塞瑞替尼和阿来替尼，目前还没有头对头的大型III期临床研究来对比塞瑞替尼和阿来替尼之间疗效的差异，在今年的WCLC会议中有一个比较大型的Meta分析，通过间接比较得出两个结论:一、不论是塞瑞替尼还是阿来替尼，相较一代ALK抑制剂克唑替尼均更有优势；二、以克唑替尼和塞瑞替尼750mg的PFS为中间值，间接对比塞瑞替尼450mg与阿来替尼的一线疗效，最终发现塞瑞替尼450mg与阿来替尼在疗效上无差异，HR类似。

 

从中国现有的现实情况来看，经济效益比也是选择药物时需要考量的因素。靶向药物长期应用的过程中，在使疗效达到最大化的同时，也要考虑经济效益的优势，由临床医生和患者共同决策出最合适、最优化的治疗方案。

 

专家简介

 

黄岩

博士，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科主任医师

 

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员

广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员

广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会主任委员