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ALK风云录︱观塞瑞替尼乘风破浪、驰骋一线

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/12/31 10:07:08  浏览量:10906

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编者按:今年5月,二代ALK抑制剂塞瑞替尼继2017年在美国获批一线治疗ALK阳性晚期NSCLC后,终迎国内一线获批。ASCEND-4/8研究奠定了塞瑞替尼一线治疗地位,更为可贵的是,ASCEND-7研究中塞瑞替尼成功挑战了有症状、进展期脑/脑膜转移,为棘手的脑转移治疗提供了新的选择。临床实践中,脑/脑膜转移有哪些特征?结合临床研究结果如何制定治疗策略?塞瑞替尼对其他转移灶的疗效如何?《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院何振教授、江南大学附属医院杭晓声教授和常州市第一人民医院李翀教授为读者答疑解惑。

左起:杭晓声教授、李翀教授、何振教授

1. 临床实践中,如何发现有症状、进展期脑转移患者,这些患者占比多少?如何治疗?


杭晓声教授:一般对于肺癌初始治疗患者会进行头颅MRI检查,相较其他检测手段MRI对颅内病灶敏感度最高,一般也可增强CT代替,但PET/PET-CT对脑转移病灶的敏感性不如MRI。


而在治疗过程中,可观察如下症状以明确有无脑转移发生,如有无头痛头晕、恶心、呕吐、视神经压迫造成视力障碍,语言功能受损、肢体活动障碍包括共济失调等。


在所有的脑转移患者中,有症状脑转移在初治患者中约占15%-20%,在治疗后期发生率约40%-50%。而ALK阳性肺癌患者中,有症状脑转移在初治患者的25%,治疗后期约占40%。


实际治疗过程中脑转移的治疗需结合病灶大小、部位、数量、有无症状、有无脑膜转移等因素综合考虑,其中脑膜转移患者,生存时间更短,不过目前随着靶向药物的逐步发展,这部分患者的生存得到明显的改善。


李翀教授:在我个人的诊疗实践过程中,晚期肺癌患者约有30%的患者会伴有脑转移,其中近一半的患者已出现相关症状。


在对于脑转移的临床处理中首先应做到尽早发现,并根据有无症状、颅内灶数量等制定个体化治疗方案。根据CSCO指南,对于接受靶向药物治疗进展的患者可分寡转移和广泛转移,其中脑部寡转移病灶可在维持原治疗情况下加用局部治疗。有症状的患者在放疗同时进行全身治疗。无症状脑转移患者可首选能透过血脑屏障的靶向药物治疗,待情况稳定后在考虑放疗,以避免多病灶全脑放疗对患者认知的影响。


2.在实际治疗过程中,有症状脑转移患者的预后如何?


何振教授:有明显症状的脑转移患者其生存预后肯定更差,既往数据显示,有症状患者OS仅4个月左右,无症状患者OS为7-8个月。有症状患者治疗后DCR为40%,无症状患者可达80%。而在这些有明显症状的患者中脑膜转移的患者预后最差,生存期仅3-6周。


不过对于ALK阳性患者现在已有多种可通过血脑屏障的靶向药物,大部分患者预后已有了明显改善。


3.塞瑞替尼作为唯一一个挑战有症状、进展期脑转移的ALK抑制剂,您如何看待ASCEND系列研究设计及结果?


何振教授:众所周知脑转移患者因预后差,常被临床研究排除在外,但塞瑞替尼ASCEND系列研究中纳入了有症状、进展期脑转移,且研究结果显示塞瑞替尼对这部分患者也有非常好的疗效。可见塞瑞替尼在设计研究之初就对药物充满信心,结果也如预期一样,效果明确。


4.ASCEND系列研究设计对于临床实践有何重要启示?


李翀教授:脑转移是临床治疗的难点和痛点。化疗时代药物难以透过血脑屏障,颅内病灶控制差,患者预后差。塞瑞替尼挑战了有症状、进展期脑转移,在ASCEND系列研究入组的基线脑转移患者中,一部分为有症状脑转移患者,ASCEND-2中20%有症状, ASCEND-4中60%有症状,ASCEND-5中15%有症状。ASCEND-7研究专门针对有症状、进展期脑转移及脑膜转移,尽管病例数并不多,但已取得了非常好的结果,尤其是对于脑膜转移患者,塞瑞替尼治疗PFS达5.2个月,OS达7.2个月,研究数据对临床实践具有指导意义。


5.临床诊疗过程中,如何判断脑膜转移?脑膜转移的治疗策略有哪些?


杭晓声教授:临床上脑膜转移的患者常见症状为剧烈头痛,以及颅压增高导致的恶心、呕吐,其他症状包括压迫视神经引起的视力障碍、精神障碍、癫痫发作、肢体感觉异常甚至偏瘫、运动共济失调、失语瞻望、嗅觉障碍、意识障碍,严重的患者可发生脑疝、压迫呼吸循环中枢危及生命。脑膜转移在MRI中的表现需要有经验的影像学医师诊断。腰穿取脑脊液检查脱落细胞可帮助诊断脑膜转移。


既往化疗及抗血管生成药物等对脑膜转移的疗效均欠佳,目前还是以能够通过血脑屏障的药物为主要治疗手段。在ASCEND-7研究中,经塞瑞替尼治疗的脑膜转移患者PFS达到5.2个月,OS达到7.2个月,显示出塞瑞替尼对于脑膜转移的显著疗效。希望在未来能有更大样本量的数据进一步支持这一结论。


6.ASCEND-7研究设置了5组,对脑膜转移单独分组,您认为这一设计对临床实践有何重要意义?


何振教授:ASCEND-7研究纳入的有症状、进展期脑转移患者,切实地解决了临床脑转移治疗难题。18例患者入组脑膜转移组,其中88.9%的患者既往接受过克唑替尼治疗,结果显示出塞瑞替尼对脑膜转移的显著疗效。


该项研究的意义在于:1.是开创性、专门针对有症状、进展期脑转移的研究;2.证实塞瑞替尼对有症状、进展期脑转移的疗效确切;3.对有症状、进展期脑ALK阳性转移,可首选靶向治疗,可将放疗延后。


既往塞瑞替尼750mg空腹剂量不良反应相对较多,患者耐受性差,调整至450mg随餐口服后,不良反应明显减少,患者依从性提高,同时也减轻了患者的经济负担。ASCEND-8研究显示,450mg剂量组PFS随访已超25个月仍未到达,疗效优于750mg空腹剂量组。


7.对于ALK阳性NSCLC脑转移患者,您如何看待放疗和ALK抑制剂之间的相互关系?


杭晓声教授:脑转移分为有症状、无症状及脑膜转移。对于无症状及轻度症状患者,从提高生活质量的角度,可首选靶向药物,推迟放疗及手术,以免对脑认知功能及活动功能的影响。若病灶较大、靠近外周边缘,通过手术可迅速解决颅高压或肿瘤压迫症状,在此情况下可选择开颅手术。放疗和靶向药物具有协同作用,放疗可直接杀灭脑部病灶肿瘤,同时打开血脑屏障,有利于药物进入脑室、脑膜或脑实质,放疗后脑脊液靶向药物浓度有所提高,脑转移治疗效果增强。


有文献指出,放疗的使用不影响塞瑞替尼的疗效,但放疗可能会影响阿来替尼的颅内疗效。Alice Shaw教授认为:阿来替尼经放疗组的ORR大幅度下降,可能是因为未经放疗组的患者疾病负荷更低。


综合现有的循证证据,塞瑞替尼是目前唯一前瞻性挑战有症状、进展期脑转移的ALK抑制剂。塞瑞替尼对有症状、进展期ALK阳性脑转移的疗效确切,临床数据齐全、可靠。


8.如何看待色瑞替尼脑脊液(CSF)和IC50比值的意义?根据脑转移的发生机制,塞瑞替尼是否具有预防脑转移的作用?


李翀教授:脑转移治疗难点在于药物的颅内浓度较低,CSF/IC50能体现药物对脑转移病灶的疗效。从理论基础来说,CSF浓度越高、IC50值越低,该比值越大、颅内疗效越好。塞瑞替尼的血脑屏障透过率高,同时IC50低,对ALK的亲和力是克唑替尼的20倍,是阿来替尼的12.7倍。塞瑞替尼CSF/IC50值为3,阿来替尼为1.4,克唑替尼为0.03,可以说塞瑞替尼对脑转移疗效有充分的理论基础。


从脑转移机制来说,肿瘤细胞在疾病早期即在血管附近存活,若未能抑制、杀灭,在一定环境下开始生长增殖,最终导致脑转移的发生。药物若能在早期将颅内的肿瘤细胞杀灭,应当能起到预防脑转移的作用。克唑替尼治疗1年后,超过40%的患者发生脑转移。塞瑞替尼ASCEND-1一线治疗后,仅22%的患者在进展时发生脑转移,远低于克唑替尼。在ASCEND-5多线治疗研究中,基线无脑转移的人群中,仅15%在进展时发生脑转移。因此可见,塞瑞替尼对于脑转移有预防作用。


9.一代克唑替尼进展后,最高发的转移部位有哪些?


何振教授:作为一代ALK抑制剂,克唑替尼开创了ALK阳性NSCLC靶向治疗的先河,患者生存得到改善,但是其血脑屏障透过率较低,对颅内病灶控制相对较差,进展后脑转移高发,发生率约40%-60%,其他部位包括肺、骨、肝转移的发生率均在40%以上。二代ALK抑制剂的出现,对脑转移病灶能达到良好的疗效,骨、肝转移的治疗相对棘手。


10.结合真实世界数据及临床经验来看,塞瑞替尼对克唑替尼进展后不同转移灶的疗效如何?


李翀教授:克唑替尼进展后多发脑、骨、肝、肺转移。就肝转移来讲,肝脏为先天免疫器官,对化疗、免疫治疗疗效均不理想。在美国真实世界研究中,塞瑞替尼对于克唑替尼耐药后的肝、骨、脑转移都有很好的疗效。肝转移ORR高达63.6%,骨转移达74.1%,脑转移达70%。总结来说,真实世界研究结果和ASCEND临床研究结果一致,同时,真实世界研究也显现出塞瑞替尼对其他转移部位的良好疗效。


11.FDA对塞瑞替尼的疗效评价中,提到亚洲人群塞瑞替尼的药物稳态暴露量较非亚裔高10%,这是否能印证塞瑞替尼在亚洲人群中具有更好疗效?


杭晓声教授:塞瑞替尼IC50值低,说明在低浓度时就能达到较好的疗效。不同人种的药物代谢存在差异,在亚洲人群中,塞瑞替尼的药物稳态暴露量提高了10%。因此,亚洲人群的疗效较全人群疗效更佳。ASCEND-4研究中,独立第三方评估得到塞瑞替尼750mg在全人群的中位PFS为16.6个月,而亚洲人群的中位PFS高达26.3个月,确实观察到同样的给药方式下亚洲人群获益更多。


12.您认为塞瑞替尼450mg随餐方式和750mg空腹方式比较,是否有类似的疗效趋势?


何振教授:对药物的评价要考虑疗效和毒性两方面。靶向药物延长患者生存的首要前提是疗效好,其次毒性可耐受,若毒性较大会严重影响患者治疗依从性,进而改变PFS、OS情况。塞瑞替尼从750mg空腹方式调整为450mg随餐服用方式后,毒副作用降低,患者依从性提高,从而疗效得到提升。ASCEND-8研究中塞瑞替尼450mg随餐组随访超过38个月,中位PFS仍未达到。由此可见,剂量调整后的疗效可与原先的给药方式相同甚至会超越研究的预期。


13.塞瑞替尼具有超强亲和力,而且已经看到在二线,对于肝/骨/脑转移都有很好的疗效,您对塞瑞替尼450mg在不同转移灶的疗效有什么样的期待?


李翀教授:塞瑞替尼450mg随餐服用后胃肠道局部浓度降低,胃肠道毒性作用降低,反而达到了较750mg空腹方式更好的血药浓度,患者依从性增高,因此疗效更好。


药物评价的因素包括疗效、安全性以及经济因素等。塞瑞替尼减量增效,从临床研究和真实世界研究来看,450mg随餐剂量的良好疗效均有数据支持,能令中国患者获益。


杭晓声教授:ASCEND-8研究中,塞瑞替尼从750mg空腹剂量调整为450mg随餐剂量,消化道反应减轻,毒性降低,患者顺应性提高到100%,耐受性提高,疗效提升。


靶向药物对肺部原发病灶多控制较好,但对转移灶的疗效不一。塞瑞替尼IC50仅0.15nM,在ALK抑制剂中为最低。在真实世界研究中,塞瑞替尼对克唑替尼进展后的肝、骨、脑转移病灶的DCR均能达到90%以上。


何振教授:塞瑞替尼450mg减量后毒性降低、疗效提高。二/三代ALK抑制剂对颅内病灶的控制率好,因此脑转移可能已不是预后最差的因素,肝、骨转移灶目前仍是治疗难点。对于肝、骨转移的患者,在全身治疗基础上加用局部治疗,可能会取得更好的疗效。对肝脏病灶采用靶向或免疫,加用抗血管生成治疗可能会取得一定的疗效,对单发骨转移可进行放疗,多发骨转移在全身治疗基础上可联合锶89治疗,联合治疗可进一步改善患者生存。因此以色瑞替尼为基础的联合治疗下,可以为这类多转移的患者赢得更多的生存时间。


尾记:在不久前落幕 的2020年ESMO大会上,令人翘首以盼的ASCEND-8研究亚洲亚组数据正式公布,塞瑞替尼450mg随餐在ALK阳性NSCLC亚洲人群中的一线疗效和安全性得到证实。其中450mg随餐组中位随访时间长达38个月,而中位PFS仍未达到;3年PFS率高达58.9%,3年OS率高达93.1%,3年DOR率搞到68.2%,续写了长生存的奇迹。对于塞瑞替尼临床的真实表现,我们更为期待。


专家简历

杭晓声教授
主任医师
江南大学附属医院肿瘤内科
江苏肺癌防治联盟预防委员会委员
江苏省免疫学会临床免疫专业委员会遗传与免疫学组委员

专家简历

李翀教授

医学博士,主任医师,副教授

呼吸病学博士研究生导师

常州市第一人民医院呼吸与危重症医学科副主任。江苏省333第三层次人才,常州市高层次卫生人才培养对象(拔尖人才)。美国普度大学访问学者。现任江苏省老年学学会肿瘤康复专业委员会常委,江苏省老年学学会慢性病专委会常委,江苏省医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组副组长,江苏省医学会罕见病学会委员,江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员,常州市医学会呼吸病学分会肺癌及气管镜介入学组副组长,常州市医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员。

 

专家简历

何振教授

副主任医师

河南省肿瘤医院呼吸内科三病区

河南省抗癌协会青年理事会执行副秘书长

河南省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会委员兼秘书

河南省抗癌协会肿瘤靶向专业青年委员会副主任委员

河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委

河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员

河南省医学会肿瘤学分会青年委员

河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青年委员

河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员

郑州市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


塞瑞替尼

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