指南新增：晚期乳腺癌的蒽环、紫杉后化疗的重要选择

2020年迎来了CSCO乳腺癌诊疗指南的更新，较上一版本，本次更新对HER-2阴性晚期乳腺癌蒽环、紫杉治疗后的化疗选择提出了新的建议，新增了艾立布林单药方案和优替德隆联合卡培他滨方案。

基于《柳叶刀》发表的305研究结果，针对局部复发或转移性乳腺癌患者，艾立布林较医生选择的治疗方案可显著延长患者OS（13.1个月vs 10.6个月），极大改善ORR改善（12% vs 5%，P=0.005），安全性可耐受，初步确定了多线治疗后患者使用艾立布林的疗效和安全性。301研究则对经蒽环和紫杉治疗后的晚期患者的疗效进行探索，艾立布林较卡培他滨延长患者mOS (16.1 个月vs 13.5个月)，安全性可控，成为了蒽环、紫杉耐药后的重要选择。我国35个中心开展的304研究对既往接受过2~5种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的局部复发或转移性乳腺癌患者分别使用艾立布林和长春瑞滨，结果显示相较于长春瑞滨，艾立布林PFS获得统计学显著性改善，复发风险降低20%，ORR显著改善（30.7% vs 16.9%），安全性相似，艾立布林神经毒性发生率明显更低（P<0.0001）。基于艾立布林一系列研究结果，其疗效和安全性也在国人患者中得到确证，故而获得CSCO指南推荐。

同样发表于《柳叶刀》的BG01-1312L研究入组了405例既往接受过蒽环、紫杉治疗且≤4线的晚期乳腺癌患者，按2：1的随机分组后分别予以优替德隆联合卡培他滨和卡培他滨单药。结果显示，优替德隆联合卡培他滨较卡培他滨单药可以有效延长患者mPFS 4个月（8.44个月vs 4.27个月），延长患者mOS 3.3个月（16.13个月 vs 12.78个月），显著改善患者生存获益。因此获得指南推荐，作为蒽环、紫杉治疗失败后的重要选择。

晚期乳腺癌一线/二线化疗的新探索

2020年ASCO 公布的 RU011201I研究（摘要号：1016），对HER2阴性晚期乳腺癌使用艾立布林一线或二线的疗效和安全性进行了探索。该研究共纳入201名患者，分别予以艾立布林和紫杉醇。中位随访时间为33.8个月显示，一线或二线治疗，艾立布林与紫杉醇的疗效相似，PFS（5.7个月 vs 5.9 个月；P=0.72）、OS（18.1个月 vs 16.4个月；P=0.75）、治疗失败时间（TTF：5.3个月 vs 4.9个月；P=0.82）、缓解持续时间（DOR：10.8个月 vs 12.3个月；P=0.84）和转移事件的发生（55件 vs 54件），安全性相似。所以，对于HER2阴性晚期乳腺癌患者，一线或二线单药使用艾立布林的疗效和安全性得到初步证实，为患者提供了更多的选择。

晚期乳腺癌化疗联合用药的方案拓展

化疗新组合：艾立布林+环磷酰胺

2020年ASCO 公布了一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究（摘要号：e13079），对多线治疗晚期HER2阴性乳腺癌使用全新化疗组合艾立布林+环磷酰胺的剂量、疗效和安全性进行探索。通过Ⅰb期研究确定给药方案为艾立布林 1.4mg/m2 ，D1、D8给药，环磷酰胺600mg/m2 ，D1给药，21天一个周期。Ⅱ期研究采用该方案，对44例患者评估结果显示，患者CBR率（CR+PR+SD）为79.5%，中位PFS为16.4周，亚组分析显示HR+患者较TNBC患者中位PFS更长（18.1周vs10.8周），安全性可控，主要3/4度不良反应为中性粒细胞减少，可考虑减量控制。对于晚期乳腺癌的后线治疗，较过去艾立布林单药14.8周的PFS，艾立布林联合环磷酰胺可以更好的延缓患者疾病进展，为全新的化疗用药组合提供了思路，期待更大规模的研究数据丰富，为临床实践提供支持。

化疗联合靶向治疗：顺铂+维拉帕利 & 艾立布林+奥拉帕利

晚期三阴性乳腺癌因为异质性的存在缺少有效的靶点，随着精准治疗的不断发展，发现部分患者存在的BRCA突变可作为靶点，使用PARP抑制剂联合化疗能有效改善患者生存获益。

2020年ASCO的SWOG S1416研究（摘要号：1001）对顺铂联合维拉帕利在BRCA基因相关晚期乳腺癌中的应用进行探索。研究入组335例患者，323例符合评估标准，其中37例gBRCA+，101例BRCA表型，110例非BRCA表型。剩余75例患者由于缺少生物标记物信息而无法分类。患者随机分组后分别予以顺铂±维拉帕利治疗，结果显示，gBRCA+亚组顺铂+维利帕利mPFS优于顺铂单药组（HR=0.64；P=0.26）；BRCA表型亚组中，顺铂+维利帕利较顺铂单药取得了更优的mPFS（5.7个月vs 4.3个月，HR=0.58；P=0.023），mOS（13.7个月 vs 12.1个月，HR = 0.66；P=0.14）和ORR（45％ vs 35％，P= 0.38）。在非BRCA表型亚组中则表现类似。再次证实对于BRCA突变患者，化疗联合PARP抑制剂成为可以选择的方案。

2019年1月，《欧洲癌症杂志》在线发表蒽环紫杉经治的晚期三阴性乳腺癌日本患者使用奥拉帕利联合艾立布林治疗的临床研究（UMIN00009498），也为首个艾立布林联合奥拉帕利的临床研究，研究探索该方案的推荐剂量（I期研究）、有效性和安全性（II期研究）。I期研究确定奥拉帕利300mg bid，艾立布林1.4mg/m2 ，D1、D8给药，21天1个周期。II期研究的24例患者（BRCA突变2例）给药疗程中位5.5，缓解率为29.2%，mPFS 4.2个月，mOS 14.5个月，≥3级不良事件主要为骨髓抑制相关事件。入组患者中BRCA突变者I期研究3例和II期研究2例。因此，奥拉帕利＋艾立布林的联合方案对于晚期或转移性三阴性乳腺癌有可靠疗效，适用于蒽环类和紫杉类治疗失败的患者，但是需要注意预防发热性中性粒细胞减少。

化疗联合免疫治疗：艾立布林+帕博利珠单抗

除了艾立布林联合化疗或靶向药物的探索，2020 ASCO公布的ENHANCE 1研究（摘要号：1015）则对艾立布林联合免疫治疗的疗效进行初探。该研究同样为Ib/II期研究，纳入之前接受过≤2种前线治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，给予艾立布林1.4mg/m2 ，D1、D8给药，帕博利珠单抗200mg，D1给药，21天一个周期。截止目前，共167名患者入组，其中66名之前未接受过治疗（Stratum 1，一线治疗组），101名之前接受过1-2种治疗（Stratum 2，后线治疗组）。结果显示，总体ORR为23.4％（95％CI：17.3–30.5），PD-L1阳性患者较于PD-L1阴性患者一线使用该方案效果更佳，二线使用未发现此趋势。安全性可控，最常见不良事件为疲劳、恶心等，未见治疗相关死亡。由此可见，对于晚期三阴乳腺癌，艾立布林+帕博利珠单抗联合治疗mTNBC的前景广阔，相比其中任何一种单药治疗效果更佳，尤其是对PD-L1阳性患者，一线使用该方案疗效更为明显。

综上，2020年CSCO乳腺癌诊疗指南的更新，对蒽环紫杉耐药后的晚期乳腺癌患者推荐了全新的化疗方案，包括艾立布林单药和优替德隆联合卡培他滨，为临床提供了新的选择。ASCO以及近期的循证对新的用药线序和用药组合进行了探索，RU011201I研究将艾立布林用药线序进一步推向一线治疗，取得了较紫杉醇单药类似的成绩，为一线化疗带来了新的选择。在用药搭配上，新的化疗组合、化疗联合靶向治疗、化疗联合免疫治疗均见成效，为临床提供了更广泛的选择，为解决晚期乳腺癌患者“无药可用”的问题提出了全新的思路，相信随着临床的不断发展，最终可以实现患者的疾病治愈。

专家简介

孙涛教授

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任

中国医科大学博士研究生导师

辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任

辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任

辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者

辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百层次人才”

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委

中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委

中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员