对于HER2阳性晚期乳腺癌，最基本的治疗原则是系统治疗联合抗HER2治疗。目前国际上的一线标准治疗是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合紫杉类药物[2]。2019年ASCO会议公布了CLEOPATRA研究的8年随访数据，双靶一线治疗组中位OS为57.1个月，较对照组中位OS提升了16.3个月，双靶组8年OS达37%，对照组仅为23%[3]。由我国设计的一项桥接CLEOPATRA研究-PUFFIN研究[4]，该研究纳入243例晚期HER2阳性乳腺癌患者，按照1：1随机分配至帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（PHD）及安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（PlaHD）两组。主要研究终点是PFS，次要研究终点是ORR、DOR、OS和安全性。结果显示PHD组较PlaDH组中位PFS从12.4个月延长至14.5个月。说明双靶治疗在中国晚期乳腺癌患者的疗效与安全性与全球人群（CLEOPATRA）一致，奠定了双靶联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌的地位。

当无法获得帕妥珠单抗时，对于辅助治疗未使用过曲妥珠单抗或曲妥珠单抗治疗结束后超过1年复发的转移性HER2阳性晚期乳腺癌患者可考虑曲妥珠单抗联合化疗。曲妥珠单抗联合紫杉类药物方案较紫杉类单药化疗方案无进展生存时间和生存时间明显延长[5][6]。除了紫杉类药物，曲妥珠单抗与卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、蒽环类等其他单药化疗联合也被证实是安全有效的。

对于抗HER2治疗失败后的患者，持续抑制HER2通路可以给患者带来生存获益，应继续抗HER2治疗。二线治疗常选用T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物），这一推荐是基于EMILIA研究的结果：该研究分析了T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的效果。结果显示，两组患者的中位PFS分别是9.6个月vs 6.4个月，中位OS分别为31个月vs 25个月。基于该研究结果，现在国外的二线标准治疗已选用T-DM1[7]。

其他可选的二线治疗方案还有拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合卡培他滨及曲妥珠单抗联合拉帕替尼。但是这些治疗方案的临床研究数据显示治疗效果有限[8][9][10][11]，而对于二线之后的治疗尚无标准方案，因此探索更加有效二线及后线抗HER2疗法迫在眉睫。

吡咯替尼作为中国原研的小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，开创了仅凭借Ⅰ期研究就登上全球顶级期刊JCO的先河，400mg剂量组ORR达到87.5%。在Ⅱ期试验中，吡咯替尼联合卡培他滨组的疗效明显优于对照组，当时的标准二线治疗方案拉帕替尼联合卡培他滨，无论客观缓解率、临床受益率均显著提高，尤其是PFS方面，研究组是18.1个月，而对照组只有7个月，延长了11.1个月，降低了64%的疾病进展或死亡风险[12][13]。也是凭借Ⅱ期研究的结果[14]，吡咯替尼于2018年8月在中国给予有条件批准上市。在今年ASCO会议上公布的Ⅲ期PHOEBE研究[15]结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，吡咯替尼联合卡培他滨组可显著延长中位PFS （12.5和6.8个月）。吡咯替尼组的客观缓解率及临床获益率均大幅超越拉帕替尼组。虽然目前OS结果尚未成熟，但是吡咯替尼组获益趋势明显，1年OS率达91.3%。基于PHOEBE研究[15]及PHENIX研究[16]的数据，ABCC2020指南、中国抗癌协会指南、CSCO指南推荐均吡咯替尼联合卡培他滨为晚期二线首选方案。

NALA研究[17]证实，来那替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往经过2线及以上抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，可以显著延长无进展生存时间、缓解持续时间和症状性中枢神经系统转移所需干预时间，提高临床获益效率，但总生存时间尚无明显获益，需继续随访。同时来那替尼组，有25%的患者即便接受了洛哌丁胺治疗仍然发生了腹泻，其给患者带来的消化道反应令人担忧。

SOPHIA是一项随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床研究[18][19]，评估Margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往接受过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。Margetuximab 是一种在曲妥珠单抗的基础上对Fcγ受体（FcγR）进行工程化改造的新型单克隆抗体药物，其Fc片段被优化后能增加部分亲合力下降的活化性FcγRⅢA（CD16A）与Fc的亲合力，降低与免疫抑制性的FcγRⅡB（CD32B）的亲合力，以减少对宿主免疫系统的抑制作用[20][21]。在ITT人群中，Margetuximab 联合化疗组对比曲妥珠单抗联合化疗组治疗帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和T-DM1经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS得到显著改善。数据截止至2019年9月，Margetuximab 联合化疗组较对照组中位生存时间延长1.8个月。通过进一步亚组分析显示，FF/FV CD16A基因型的患者无进展生存时间获益更加明显，可能作为潜在生物标志物进行人群筛选，这对HER2阳性转移性乳腺癌患者具有非常重要的临床意义。

大约半数的HER2阳性乳腺癌患者都会发生脑转移，但目前对于这部分患者的治疗选择较少。Tucatinib是一种具有高度选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有较高的靶向选择性。HER2CLIMB研究[22]纳入此前接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者，无论是否脑转移均可入组，患者随机分配接受Tucatinib或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。Tucatinib组患者在随访1年的无进展生存时间（7.8和5.6个月）及随访2年的总生存时间（21.9个月和17.4个月）上均优于安慰剂组，各亚组的结果分析也显示出了一致的生存获益。在脑转移亚组患者中，Tucatinib组和安慰剂组相比，疾病进展风险降低了52%（HR=0.48）。两组中预计1年PFS率分别为25%和0，中位PFS分别为7.6个月和5.4个月。在基线511例可测量病灶患者中，Tucatinib组将安慰剂组ORR从23%提高到了41%。Tucatinib组患者常见的不良事件包括腹泻、掌跖红斑感觉异常综合征、恶心、疲劳和呕吐等。2020年4月7日Tucatinib被FDA批准应用于HER2阳性晚期乳腺癌，但目前该药尚未在中国获批上市。

Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是由一种靶向HER2的人源化单克隆抗体、一种可切割的四肽连接物和一种有效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的新型抗体药物偶联物（ADC）。

DESTINY-Breast01[22]是一项开放标签、多中心的Ⅱ临床研究，旨在评估DS-8201用于此前接受T-DM1治疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。此研究共纳入北美、亚洲和欧洲8个国家共253例患者，184例患者接受了推荐剂量5.4mg/kg。在184例患者中，接受之前治疗的中位线数为6，包括曲妥珠单抗（100%）、T-DM1（100%）、帕妥珠单抗（65.8%）、其他HER2治疗（54.3%）。该研究证实DS-8201单药治疗的客观缓解率达到了60.9%，其中6.0%为完全缓解，54.9%为部分缓解。在11.1个月的中位随访时间里，患者的中位PFS为16.4个月，中位OS尚未达到。安全性显示间质性肺疾病是其重要的不良反应。Ⅱ期试验DESTINY-Breast01中报告了4例间质性肺病死亡病例，期待未来有更多的研究能够探索其安全性管理的有效方法。

在免疫治疗方面，2019年ESMO年会公布了KATE2研究[23]的结果，引发广泛关注。KATE2研究是对既往接受过曲妥珠单抗失败的患者，二线应用阿替利珠单抗联合T-DM1对比T-DM1联合安慰剂的疗效与安全性的研究。研究结果显示，对于既往接受曲妥珠单抗联合化疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，阿替利珠单抗联合T-DM1组患者较T-DM1联合安慰剂组无进展生存时间和总生存时间无明显获益[24]。但在PD-L1阳性的亚组进行分析，阿替利珠单抗联合T-DM1组患者的无进展生存时间为8.6个月显著优于 T-DM1联合安慰剂组的4.1个月。虽然目前两组的中位总生存时间尚未达到，但对于PD-L1阳性的患者，1年随访时间的OS也显现出了获益趋势[23]。

同样是来自于2019年ESMO年会公布的MonarcHER研究[25]结果证实对于既往接受抗HER2治疗失败的晚期HER2阳性且HR阳性、既往未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的这部分患者，结果显示Abemaciclib联合曲妥珠单抗和氟维司群组相较于曲妥珠单抗和化疗组及Abemaciclib联合曲妥珠单抗组能够显著延长患者的PFS。同时Abemaciclib联合曲妥珠单抗和氟维司群组患者的ORR结果也显著高于其他两组方案。基于此项研究，CDK4/6抑制剂联合氟维司群和曲妥珠单抗方案为HR+/HER2阳性乳腺癌患者后线治疗提供了新的治疗选择。

近年来，随着双靶治疗，T-DM1，吡咯替尼等药物及治疗方式的应用，晚期HER2阳性乳腺癌患者生存有了极大改善。在未来，我们希望能够开发更多更有效的药物和探索新的治疗策略，从而为HER2阳性晚期乳腺癌的患者带来更大的福音。

专家简介

马飞教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

主任医师，教授，博士生导师

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

健康中国行动推进委员会入库专家

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

北京乳腺病防治学会副理事长

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职

获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号

第三届福建省立乳腺论坛主席团

大会荣誉主席

共同荣誉主席

大会主席