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晚期非小细胞肺癌RET-TKI治疗的耐药机制:一项针对Loxo-292、BLU-667的回顾性分析

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/11/16 11:03:43  浏览量:9327

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近期,来自麻省总院的研究者分析了接受Loxo-292和BLU-667治疗的患者耐药机制,

导读:近期,来自麻省总院的研究者分析了接受Loxo-292和BLU-667治疗的患者耐药机制,研究结果发表于最新一期的Annals of Oncology杂志。《肿瘤瞭望》对全文进行编译,以飨读者。


研究背景
 
RET融合于2012年被发现,1%~2%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者携带 RET融合,且主要见于不吸烟或轻度吸烟的腺癌患者。携带RET融合的患者,对RET-TKI类药物敏感,因此,其定义了一类特殊类型的晚期非小细胞肺癌。早期的RET-TKI为多靶点药物,包括卡博替尼和凡德他尼,但这两款药物疗效有限且有较大的毒性,因此限制了其在临床应用。
 
2017年,两款新型的RET选择性TKI类药物——Loxo-292和BLU-667进入临床,研究发现,两款TKI类药物对携带RET融合的实体瘤,包括非小细胞肺癌具有良好的疗效,且两款药物具有很好的通过血脑屏障的能力。I/II期临床研究发现,化疗经治和初治的患者,ORR为55%~64%和66%~85%,且无论患者融合伴侣类型、既往是否接受过多靶点TKI类药物治疗,均可从这两款药物治疗中获益。基于这些数据,FDA已经加速批准了这两款药物在临床中的应用。
 
尽管Loxo-292和BLU-667的疗效令人鼓舞,但患者仍然可以因为耐药而导致治疗失败。阐明耐药机制是制定后续治疗策略的基础,既往一项研究发现,G810R/S/C/V可以调节 Loxo-292的耐药机制。我们进行了这项多中心回顾性研究,以探索接受Loxo-292以及BLU-667治疗的晚期NSCLC患者的耐药机制。

研究方法
 
这是一项多中心、回顾性研究,共在美国5家研究中心进行,患者均为组织病理学或细胞病理学确认的转移性非小细胞肺癌,且携带RET基因融合,RET检测通过FISH、 DNA为基础的二代测序或RNA为基础的二代测序进行。患者耐药后,基于组织或液体活检进行二代测序,回顾性收集患者临床及分子病理特点。数据截止日期为2020年6月10日。

研究结果
 
共计18例患者纳入研究,7例接受 BLU-667治疗,10例接受Loxo-292治疗,1例接受两种药物治疗。患者中位年龄56.6岁,所有患者均为腺癌,不吸烟或轻度吸烟患者,与KIF5B融合是最常见的融合类型,占比为67%。39%的患者在接受 Loxo-292或BLU-667治疗时存在脑转移,83%的患者接受选择性RET-TKI治疗后的疗效为PR,3例患者评估为SD(图1)。
 
图1. 患者临床病理特点
 
全组患者接受首款RET-TKI类药物治疗的中位PFS为6.3个月,中位反应持续时间为7.2个月,72%的患者出现颅外转移,28%的患者出现颅外和颅内同步转移(图2)。
 
图2. 患者接受治疗后的游泳图
 
11例患者仅接受组织的二代测序,4例患者接受基于外周血的二代测序,2例患者接受了配对的组织以及外周血的二代测序。最终,共有20例接受Loxo-292或BLU-667治疗且发生耐药的样本,其中3例为组织和外周血的配对样本,10%的患者出现了发生于RET酪氨酸激酶域的突变,绝大多数发生在G810这个位点,包括G810S突变(该患者既往接受过多靶点TKI类药物治疗,以及 BLU-667治疗);另一突变类型为G810C突变。
 
我们进一步分析了旁路激活机制在RET-TKI类药物耐药中的作用,研究未发现小细胞或鳞状细胞癌转化机制,15%的患者携带MET扩增,所有患者均未携带 RET酪氨酸激酶域点突变,1例患者在接受Loxo-292治疗16.7个月后出现疾病进展,再次活检发现KRAS基因突变(图3)。
 
图3. 患者突变总结
 
研究结论
 
RET酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分NSCLC患者接受RET-TKI类药物的耐药,但其突变频率较低,多数患者耐药机制不再继续依赖RET通路,包括MET扩增或KRAS突变,下一代RET-TKI除了抑制 RET 酪氨酸激酶域的耐药突变以外,还应当考虑对其他通路的抑制。
 
参考文献
Lin JJ et al. Ann Oncol. 2020 Sep 29;S0923-7534(20)42465-2.
DOI:10.1016/j.annonc.2020.09.015
文献来源
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007380/

 

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴

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