大会发言：麦海强  中山大学肿瘤防治中心

 

该研究在EBV DNA水平<4000 copies/ml的局部晚期鼻咽癌患者中检验了2个周期对比3个周期的同步顺铂化疗的非劣效性。主要终点为3年无进展生存期（PFS），非劣效界值为10%。共入组332例患者，随机分配接受2或3个周期的顺铂治疗。在中位随访37.7个月后，在2周期组和3周期组，发生肿瘤进展的患者分别有20例（12.0%）和17例（10.2%）；3年PFS率分别为88.0%和90.4%，差异为2.4%（95%CI：-4.3~9.1；非劣效性P=0.014）。符合方案集分析（per-protocol analysis）显示，2周期组和3周期组的PFS率分别为88.5%和90.6%，差异为2.1%（95%CI：-4.6~8.8；非劣效性P=0.013）。无局部区域复发生存率（LRRFS）和无远处转移生存期（DMFS）无显著性差异。3周期组患者的低钠血症发生率明显更高。此外，3周期组患者出现1~2级口干、吞咽困难、体重减轻、乏力、便秘、发热、黏膜炎、皮炎的发生率，出现3-4级黏膜炎和皮炎的发生率也明显更高。

 

结论：调强放疗加2个周期的顺铂同步化疗可能是低危局部晚期鼻咽癌患者的治疗新选择。本研究的发现需要进一步由Ⅲ期临床研究来验证。

 

 

麦海强教授：在我国，鼻咽癌确实是一类发病率较高的恶性肿瘤，尤其是在华南地区。据统计，广东部分地区男性鼻咽癌发病率高达25~50/10万。既往临床试验已经充分肯定了基于顺铂的同期放化疗是局部晚期鼻咽癌（Ⅱ期~Ⅳ b期）的标准方案。鼻咽癌的5年总生存率达到85%以上，治疗效果令人满意。

 

但不可忽略的是，基于顺铂的同期放化疗在提高疗效的同时，也增加了毒副作用及远期副反应。顺铂常见的毒副作用包括强烈的胃肠道反应、黏膜毒性（例如：口腔黏膜炎）、肾功能损害、听力损害以及在顺铂使用过程中，需要大量补液进行水化（每天2000~3000 ml）。这些毒副作用必然会影响患者治疗的依从性、降低患者的生活质量。以往临床试验显示，只有约40%~80%的患者能够顺利完成3个疗程的顺铂治疗，而相当数量的患者由于毒副作用无法继续第3个疗程的治疗。

 

麦海强教授：依据WHO标准，鼻咽癌病理类型分为角化性鳞癌、非角化性癌（包括分化型、未分化型）及基底样鳞癌。在高发区，大部分鼻咽癌病理类型为非角化性癌（分化型、未分化型），我国鼻咽癌约90%为未分化型的非角化性癌，不足5%为角化性鳞癌。除遗传因素的影响外，非角化性鼻咽癌的发病原因与EB病毒感染、生活习惯密切相关。EBV DNA定量检测可以作为我国鼻咽癌患者的风险分层、监测和预后预测指标。

 

现有临床研究已证实治疗前血浆EBV DNA联合TNM分期有助于精准预测鼻咽癌的预后。通常，EBV DNA高的患者预后更差，转移风险、复发风险均更高。治疗中EBV DNA的变化趋势也能预测预后，EBV DNA快速降低至0拷贝/ml往往提示预后较好。治疗完全结束后，若在排除检测误差的前提下，重复测量2~3次后血浆EBV DNA仍高，就提示可能存在肿瘤残留或者远处存在微小转移灶。

 

那么，为什么血浆EBV DNA具有预测预后的价值？其根本要归因于血浆中EBV DNA的来源：一是肿瘤细胞的死亡或凋亡会释放EB病毒DNA片段；二是肿瘤细胞分泌含有EB病毒DNA片段的外泌泡。血浆EBV DNA不仅反映了肿瘤负荷，而且与淋巴结转移的早晚、严重程度密切相关。此外，血浆EBV DNA也与患者的免疫状态相关，即患者免疫状态好，EBV DNA水平会相应地降低。简而言之，EBV DNA的定量检测已经是全球公认的鼻咽癌风险分层、预后监测的分子标志物。

 

麦海强教授：一直以来，我认为鼻咽癌的疗效比较令人满意，5年生存率达85%以上，远高于其他恶性肿瘤。但在临床上，我们发现门诊随诊的鼻咽癌患者常出现治疗后遗症，如听力受损、口干。据统计，鼻咽癌患者治疗后不同程度的听力损伤发生率高达20%，这严重降低了患者的生活质量。因而，我们一直强调鼻咽癌的治疗应该更加个体化，也就是说，并不是所有处于Ⅱ期~Ⅳ b期的患者都需要接受3个疗程的基于顺铂的同步放化疗。

 

我们开展的一项回顾性分析发现，对于EBV DNA<4000 copies/ml的局部晚期（Ⅲ、Ⅳ期）鼻咽癌患者，基于顺铂的同步放化疗2个疗程与3个疗程无疗效差异。这提示可以通过EBV DNA筛选低危的局部晚期鼻咽癌患者，对于低危患者，采用2个疗程的同步放化疗，既不影响疗效、又能降低毒副作用。在这个背景下，我们进一步开展了这项Ⅱ期随机非劣效性临床研究，入组332例患者，分配至两组（各166例），中位随访时间已超过3年。结果表明2个疗程的同步放化疗与3个疗程疗效无统计学差异。相比3个疗程治疗，2个疗程治疗组中患者毒副作用负荷显著降低，远期副作用如听力受损、颈部纤维化也更少，生活质量更高。

 

这项研究初步提示可以通过EBV DNA筛选出适宜的鼻咽癌患者，降低治疗强度，在保证疗效的同时降低毒副作用，改善患者的生活质量。现有结果来看，大概50%患者可以获益于此。未来，我们将开展更大样本的Ⅲ期临床研究，以探索基于顺铂同步放化疗最佳剂量。

 

 

 

 

麦海强教授：辅助化疗的作用确实存在一些争议，但这不表明辅助化疗没有作用，而是提示需要筛选适宜行辅助化疗的患者，采用依从性更好的辅助化疗方案。早在1998年，北美一项研究表明，与单纯放化疗相比，同期放化疗联合辅助化疗可显著提高鼻咽癌的疗效。这项研究被称为鼻咽癌领域中的里程碑式研究。其后，在鼻咽癌高发区--东南亚国家、香港以及我国大陆也陆续开展了相似的研究，结果显示同期放化疗联合辅助化疗的效果较单纯同期放化疗更优。

 

2012年，我院马骏教授团队完成的一项多中心、Ⅲ期临床试验，在国际上首次证实辅助化疗未能进一步提高疗效，并且会带来明显的呕吐、黏膜炎等毒副反应。当然，这项研究也有不足：其一是受试者辅助化疗方案完成率不高，仅约一半；其二是该项研究设计为优效性研究，而不是非劣效研究。若研究设计为非劣效研究，即对照组采用同期放化疗联合辅助化疗，试验组仅为同期放化疗，比较两组间的疗效差异、毒副作用负荷，若能得出阳性结果，则表明单纯同期放化疗是一种毒副作用更轻的非劣效方案。

 

2018年，香港李咏梅教授团队进行的NPC-9901和NPC-9902试验的联合分析，对照组接受单纯放疗，试验组接受同期放化疗联合辅助化疗，经过中位13.9年的随访，研究结果证实了同期放化疗联合辅助化疗组相比对照组有更多的治疗获益，亚组分析完成两个疗程以上顺铂+5-FU辅助化疗可以降低远处转移风险。台湾一项回顾性研究显示，同期放化疗后EBV DNA不能降为0拷贝/ml的患者，加用优福定辅助化疗后，可以显著提高其疗效，降低复发转移风险。

 

目前，我院马骏教授、赵充教授团队分别在ASCO报道了辅助化疗研究结果，证实卡培他滨辅助化疗可以提高患者的疗效。因而，鼻咽癌的辅助化疗仍然有效。临床实践中，一是要选择适宜的高危患者，二是选择依从性更好的辅助化疗方案。未来，我们也将探索当前热门的免疫检测点抑制剂如PD-1或者PD-L1在鼻咽癌辅助治疗领域中的应用。