研究简介 

 

特瑞普利单抗是抗PD-1受体的全人源单克隆抗体，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。

 

来自天津医科大学肿瘤医院的Gastrimm-001研究是一项由研究者发起的单臂Ⅱ期临床研究，旨在探索特瑞普利单抗联合FLOT方案围手术期治疗可切除的胃及胃食管结合部腺癌的主要病理缓解率及3年无病生存率。研究对36例可切除的进展期（>T2或N+）胃癌或胃食管结合部腺癌，术前给予4周期特瑞普利联合FLOT方案化疗，术后再给4周前特瑞普利联合FLOT方案化疗。入组患者的平均年龄60岁，其中T3/T4患者占91.7%，N+患者占88.9%（表1）。术前术后分别给予4周前特瑞普利联合FLOT方案（每一周期化疗前给予特瑞普利单抗240 mg，d1；多西他赛50mg/m2，d1；氟尿嘧啶2600 mg/m2，d1，持续泵入24小时；亚叶酸钙200 mg/m2，d1；奥沙利铂85 mg/m2，d1）。主要研究终点包括主要病理缓解率（MPR）及3年无病生存率（DFS），次要终点包括病理完全缓解率、安全性、有效率、3年及5年生存率。至2021年2月共有36例患者入组，其中2例患者治疗后拒绝手术治疗，6例患者尚未完成术前治疗。28例完成手术的患者术后病理显示有7例达到完全病理缓解（TRG1a），5例接近完全病理缓解（TRG1b），主要病理缓解率42.9%（表2）。常见不良事件包括厌食、恶心、乏力贫血等，其中3级以上的不良事件中性粒细胞减少（30.6%）、白细胞减少（25.0%）及贫血（5.6%）等（表3）。研究结果初步显示FLOT方案联合特瑞普利单抗围手术期治疗可切除的胃或胃食管结合部腺癌进一步提高了病理缓解率及主要病理缓解率，为进一步提高无病生存奠定了基础。联合方案并没有明显增加不良反应及手术并发症。

 

表1. 患者基本特征

 

表2. 主要术后病理缓解率

 

表3. 研究不良事件

 

 

根治性手术切除是唯一能治愈进展期胃癌的方法，不同于日本、韩国确诊的胃癌患者中I期及Ⅱ期的比例超过70%，先行根治性手术治疗再联合术后辅助化疗的模式效果较好。但对于我们国内确诊时胃癌Ⅲ期及Ⅳ期患者超过70%，且可切除患者中T3/T4或淋巴结阳性（N+）患者超过80%。这些患者往往预后不佳，术后复发或转移几率较高，5年生存率只有23%。AIO-FLOT4研究显著延长了患者的无进展生存时间及总的生存时间，但患者平均时间也只有4年多。近年来研究也探索包括FLOT方案联合其它药物，如雷莫芦单抗效果并不理想。既往研究也发现接受术前化疗后完全病理缓解或接近完全病理缓解的病人预后明显改善。CheckMate-649、ATTRACTION-4晚期一线免疫与化疗联合的成功是一项重大突破，为晚期胃癌患者带来新的曙光。新辅助化疗为局晚期胃癌患者的病理缓解以及生存带来了显著获益，但临床获益也仍然有较大的提升空间，化疗与免疫治疗在理论基础上具有协同作用的机制，因此在传统的新辅助化疗的基础上进行联合是未来的大势所趋。

 

特瑞普利单抗是国产的免疫检查点抑制剂（PD-1抗体），在多项临床研究中证实有较好的抗肿瘤活性。本研究是一项单臂Ⅱ期前瞻性临床研究，探索特瑞普利单抗联合FLOT围术期治疗可切除胃/ GEJ腺癌患者具有颇有前景的疗效和可管理的安全性。入组的患者T3/T4比例高达91.7%，N+比例达到88.9%，相对预后较差。初步结果发现围手术期接受特瑞普利联合FLOT方案治疗的患者完全病了缓解率达到25%，主要病理缓解率（病理完全缓解或接近完全缓解）达到42.9%。发生3级以上不良事件的发病率相对FLOT方案并没有明显增加。研究结果的完全病理缓解率及主要病理缓解率均明显高于AIO-FLOT4研究的结果，为进展期胃癌患者的围手术期治疗提供了新的选择，为进一步开展随机对照的Ⅲ期临床研究奠定了基础。该研究的初步结果入选2021年6月召开的美国临床肿瘤年会（2021年ASCO年会）摘要（摘要号4050），结果在会议期间并以POSTER形式展览。长期的生存获益还有待随访。免疫治疗向胃癌前线治疗推进过程中，困难与希望并存，我们期待在不远的将来，免疫检查点抑制剂联合化疗在进展期胃癌的新辅助治疗和辅助治疗中取得持续获益。