作为中国自主研发的TKI类抗血管生成靶向药物，继SANET-p和SANET-ep两个III期临床研究相继成功完成以后，索凡替尼在中国用于晚期分化好的胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤治疗。在今年ASCO年会上，索凡替尼有三个研究值得关注。

第一个是索凡替尼在美国治疗分化好的胰腺及非胰腺神经内分泌肿瘤的I期临床试验的中期分析结果，共入组32名经过多线前期治疗的患者，索凡替尼的推荐剂量确定为300mg， 其安全性和疗效和中国的两个III期临床试验结果近似。（4114 Interim analysis results of surufatinib in U.S. patients with neuroendocrine tumors (NETs)）

第二个研究是对SANET-p III期临床研究进行的基于Ki-67指数区间和基线CgA水平的亚组事后分析。结果表明索凡替尼在不同的Ki-67指数区间（Ki-67 < 5%，5-10% 和 > 10%）和基线CgA水平（CgA ≤ 2 × ULN 和 > 2 × ULN）亚组较安慰剂组相比均有显著疗效，亚组之间没有统计学差异。（4111 Subgroup analysis by Ki-67 and baseline CgA of the randomized， placebo-controlled phase 3 study of surufatinib in advanced well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors (SANET-p)）

第三个研究是索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗进展期神经内分泌癌的单臂多中心开放标签II期临床研究，共纳入21例一线化疗后进展的神经内分泌癌患者，给予索凡替尼250mg QD联合特瑞普利单抗240mg ivdrip q3W，主要研究终点为ORR。结果：ORR为20%（95%CI: 5.7%-43.7%），DCR为70%（95%CI: 45.7%-88.1%），中位PFS时间为3.94个月，中位OS尚未达到。100%患者发生了治疗相关不良事件，其中33.3%患者发生了3级以上的治疗相关不良事件。28.6%和19%患者因为不良事件停用索凡替尼或者特瑞普利单抗。（e16199 Surufatinib in combination with toripalimab in patients with advanced neuroendocrine carcinoma: Results from a multicenter， open-label， single-arm， phase II trial.）

总结：索凡替尼单药对于分化好的胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤疗效毋庸置疑，但联合PD-1单抗用于分化差的神经内分泌癌治疗目前看来还道阻且长。

2018年ESMO年会上仑伐替尼在胃肠和胰腺G1/G2 NET的II期临床试验（TALENT试验）结果引人注目，特别在胰腺NET获得了高达40%的ORR。由于迄今为止所有TKI类抗血管生成靶向药物都没有可用于预测患者临床疗效的标志物，TALENT试验检测了一系列血浆促血管生成因子，包括VEGF-A，FGF2，FGF4，Ang2，IL8，PlGF，VEGF-C，VEGF-D 和 VEGFR2，分析其与仑伐替尼疗效（PFS，OS，ORR）之间的关系，结果提示虽然总体而言这些血浆标志物未能预测PFS或OS，但高Ang2水平和低FGF2却与ORR显著相关。（4113 Plasma biomarker study of lenvatinib in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors reveals Ang2 and FGF2 as predictors of treatment response: Results from the international phase II TALENT trial (GETNE 1509)）

此外，虽然在今年初的ASCO-GI年会上，阿昔替尼联合长效奥曲肽对照安慰剂联合长效奥曲肽的II/III期临床试验未能获得阳性结果，但另一项研究TKI联合SSA是否能够1+1大于2的临床试验又即将开始，这就是在今年ASCO上公布试验方案的LOLA II期临床试验。这个试验为多中心、开放标签、双队列、非随机、非比较性三阶段II期临床试验，将评估卡博替尼联合兰瑞肽水凝胶对于胃肠胰和胸部NET的疗效，至于结果，预期4年后见。（TPS4167 Assessing safety and activity of cabozantinib combined with lanreotide in gastroenteropancreatic (GEP) and thoracic neuroendocrine tumors (NETs): The phase II LOLA trial.）

SSA联合TKI虽然目前还没有看到阳性结果的曙光，但SSA联合mTOR抑制剂早在2011年就有了长效奥曲肽联合依维莫司对照安慰剂联合长效奥曲肽用于伴类癌综合征的进展期NET的研究，结果总体上是阴性，但在结直肠亚组显示了长效奥曲肽联合依维莫司治疗较奥曲肽单药治疗显著的PFS时间延长。

LUNA试验是第二个SSA联合mTOR抑制剂的研究，这是一个开放标签、多中心、随机、三臂II期临床试验，旨在评估帕瑞肽单药、依维莫司单药和二者联合对肺和胸腺NET的抗肿瘤疗效。这个研究自2013年开始入组，2017年发表主要终点结果，提示中位PFS三组无统计学差异，分别为帕瑞肽组8.5个月，依维莫司组12.5个月；联合组11.8个月。今年ASCO年会公布了LUNA试验扩展期长期结果，提示和帕瑞肽（8.51个月）、依维莫司单药组（12.48个月）相比，帕瑞肽+依维莫司联合组最终获得了中位PFS的显著延长（16.53个月）。（8574 First long-term results on efficacy and safety of long-acting pasireotide in combination with everolimus in patients with advanced carcinoids (NET) of the lung/thymus: Phase II LUNA trial.）

联合治疗还有一项II期双臂研究值得关注，就是一线化疗失败后的肺外分化差的神经内分泌癌，未经生物标志物选择，采用帕博利珠单抗单药或者帕博利珠单抗联合研究者选择的化疗方案（伊立替康单药或者紫杉醇单药）治疗，结果提示无论帕博利珠单抗单药（14例）和联合治疗（22例）对这些患者均无效，联合治疗组ORR仅有9%，中位PFS仅有2个月，中位OS仅有4个月。神经内分泌癌迄今为止，依然是医学上难以逾越的天花板。（4148 Poster Session Phase II study of pembrolizumab-based therapy in previously treated extrapulmonary poorly differentiated neuroendocrine carcinomas: Results of Part B (pembrolizumab + chemotherapy).）

今年ASCO有两项PRRT治疗相关研究值得关注。

第一项是NETTER-1研究的最终OS数据公布。NETTER-1研究是NET PRRT治疗史上具有里程碑意义的首个前瞻性III期临床试验，纳入标准30mg长效奥曲肽治疗进展后的分化良好的中肠神经内分泌肿瘤，随机分为lutetium-177-DOTATATE +长效奥曲肽30mg治疗组（PRRT组）和长效奥曲肽60mg治疗组（奥曲肽增量组）。2017年发表于NEJM的结果表明PRRT组较奥曲肽增量组有显著的中位PFS延长。今年公布的最终OS数据结果表明PRRT组中位OS为48个月（95% CI: 37.4~55.2），奥曲肽增量组为36.3个月（95% CI: 25.9~51.7），P = 0.30，未达到统计学意义。未达到统计学意义的原因可能与高达36%的奥曲肽增量组患者在肿瘤进展后交叉到了PRRT治疗组有关。（4112 Final overall survival in the phase 3 NETTER-1 study of lutetium-177-DOTATATE in patients with midgut neuroendocrine tumors）。

PRRT治疗的另一项研究是lutetium-177-DOTATATE对进展期胰腺分化好神经内分泌肿瘤疗效与安全性的国际多中心回顾性登记性研究（NETTER-R），共纳入英国、法国和西班牙110例胰腺神经内分泌肿瘤，23.6%的患者基线Ki-67指数≤2%，66.4%的患者在3–20%之间，2.7%的患者＞20%；95.5%患者有肝转移，90.9%的患者接受了至少一项前线治疗（包括SSA、化疗、TKI）。结果：ORR为40.3%（95% CI：28.1~53.6），中位PFS为24.8个月（95%CI：17.5~34.5），中位OS 为41.4个月（95% CI 28.6~50.2）。（4116 Efficacy and safety of 177Lu?DOTATATE in patients (pts) with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs): Data from the NETTER-R international， retrospective registry.）

总结：lutetium-177-DOTATATE无论对分化好的中肠还是胰腺都显示了相当不错的疗效。

抗体偶联药物是药物研发的热点领域，今年ASCO报道了一项II期临床试验，PEN-221是一种新型抗体偶联药物，将SSA和一种细胞毒药物微管蛋白抑制剂DM1偶联，SSA与SSTR结合后可以把DM1内吞入生长抑素受体表达阳性的NET肿瘤细胞，发挥细胞毒作用。研究共入组分化好的胃肠NET共32例，PEN-221的最佳耐受剂量为8.8 mg/m2 q3w；26例患者评估了疗效，目标病灶缩小见于38%患者，88.5%患者评价为SD，中位PFS为9个月。这个数据看起来有一定前景，随后即将在胃肠NET进行随机对照临床试验。（4110 The safety and efficacy of PEN-221 somatostatin analog (SSA)-DM1 conjugate in patients (PTS) with advanced GI mid-gut neuroendocrine tumor (NET): Phase 2 results）

另一项新药II期临床试验，也是今年ASCO年会上NET研究唯一的一项口头报告，研究的是一种名为ONC201的新药。ONC201是一种多巴胺样DRD2受体拮抗剂和线粒体蛋白酶ClpP激动剂，通过上调TRAIL/DR5、双重抑制AKT/ERK通路和促进综合应激反应而发挥抗癌作用。部分神经内分泌肿瘤可分泌多巴胺并伴有DRD2表达升高，尤其是嗜铬细胞瘤副神经节瘤（PC-PG）最为明显。本研究共纳入10例转移性PC-PG患者（队列A）和12例其他神经内分泌肿瘤患者（队列B）。ONC201口服胶囊625mg，每周1次。结果：队列A中有5例PR，另有2例为SD＞3个月。患者的平均治疗时间为9个月（范围：1.5-33），其中5名患者＞1年。队列B有1例PR，2例SD＞3个月。中位疗程为3个月（范围：1-33）。1例促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤患者达到PR，治疗时间超过2年。没有因治疗相关的不良事件而改变剂量或停药的情况。目前一个更为密集（每周2次给药）的方案以及治疗其他神经内分泌肿瘤的研究正在进行中。（3002 Phase 2 study of DRD2 antagonist/ClpP agonist ONC201 in neuroendocrine tumors）

总结：神经内分泌肿瘤领域需要有更多的First-in-class的新药研发，这些研究让我们看到了新药研发的曙光。