近日，由复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬教授和吉顺荣教授领衔的团队于《癌症研究》（Cancer Research）在线发表了题为“MEN1 degradation induced by neddylation and the CUL4B-DCAF7 axis promotes pancreatic neuroendocrine tumor progression”的研究结果，首次报道了胰腺神经内分泌瘤（PanNETs）关键驱动基因MEN1失活调控的分子机制，为针对MEN1失活突变的PanNETs患者的临床干预提供了新的策略，对于打破胰腺神经内分泌肿瘤这一罕见肿瘤治疗“瓶颈”具有重要临床转化价值。
近日，由复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬教授和吉顺荣教授领衔的团队于《癌症研究》（Cancer Research）在线发表了题为“MEN1 degradation induced by neddylation and the CUL4B-DCAF7 axis promotes pancreatic neuroendocrine tumor progression”的研究结果，首次报道了胰腺神经内分泌瘤（PanNETs）关键驱动基因MEN1失活调控的分子机制，为针对MEN1失活突变的PanNETs患者的临床干预提供了新的策略，对于打破胰腺神经内分泌肿瘤这一罕见肿瘤治疗“瓶颈”具有重要临床转化价值。
该研究论文的共同第一作者为复旦大学附属肿瘤医院研究助理胥俊峰博士和叶增博士。
（论文发表杂志官网截图）
胰腺神经内分泌肿瘤高度异质性，治疗方案选择和优化
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于肽能神经元或神经内分泌细胞的肿瘤，散发于身体各个部位。对于中国人群，胰腺、胃、肠等消化系统器官是最常见的发病部位，其中以胰腺神经内分泌肿瘤（PanNEN）最为常见。病理诊断上，PanNEN可分为分化好的胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，PanNET）和分化差的胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，PanNEC），而分化好的胰腺神经内分泌瘤又根据核分裂数（MC）和Ki67增殖指数将PanNET患者进一步分为NET-G1（低级别）、NET-G2（中级别）和NET-G3（高级别）3类。由于PanNETs的高度异质性，迄今，尚不完全清楚该疾病进展的分子机制，也对临床诊疗提出了更多挑战。为了更好地指导临床决策，为肿瘤治疗带来新的策略，迫切需要更好地了解胰腺神经内分泌肿瘤独特的生物学特性以及发生发展的机制机理。
胰腺神经内分泌瘤发生的关键因子
在胰腺神经内分泌肿瘤中，MEN1是突变频率最高的基因。2011年，一项研究对10例PanNET进行全外显子测序，并对另外58个PanNET样本进行靶向测序，发现MEN1基因在PanNET患者中突变率高达44%。在小鼠胰岛细胞中特异性敲除MEN1可导致胰岛异常增生，进而形成肿瘤；虞先濬教授团队也成功构建了转基因小鼠（Pdx1-Cre;MEN1f/f），10个月后鉴定可以成瘤。利用全外显子测序分析方法对50例胰腺神经内分泌瘤组织样本进行检测，发现MEN1基因突变率为30%。研究者同时构建了胰腺神经内分泌瘤的组织芯片，并对MEN1蛋白进行免疫组化分析，发现约72%肿瘤组织中MEN1蛋白表达水平显著低于配对的瘤旁正常组织，且MEN1低水平表达与其相应基因突变没有显著相关性。
研究者猜想，MEN1除了突变失活之外，还存在其他失活调控机制。为进一步佐证这一猜想，团队通过蛋白组学分析发现MEN1可以被neddylation和CUL4B-DCAF7轴介导失活。以依维莫司为基础的靶向治疗方案广泛用于转移性PanNETs的治疗，然而，依维莫司耐药仍发生在一些接受治疗的患者中，并危及患者长期生存。在依维莫司耐药的PanNETs细胞中，mTOR激酶持续过度活化，这意味着直接靶向mTOR治疗将会变得困难。DCAF7表达下调可以通过显著上调MEN1，从而抑制mTOR，一定程度上克服依维莫司耐药，抑制癌细胞生长。临床肿瘤标本也验证了DCAF7与MEN1的负相关性，证实了DCAF7可能是MEN1杂合性缺失PanNET患者潜在的关键治疗靶点。
这一发现提示我们可以据此优化临床诊疗的决策，更精准识别获益人群，为胰腺神经内分泌肿瘤患者的精准诊疗提供新希望。目前，复旦大学附属肿瘤医院已成立神经内分泌肿瘤中心，坚持临床与基础研究相融合，打造国内领先、国际知名的神经内分泌肿瘤医教研平台。
专家简介
虞先濬教授
主任医师/二级教授/博导
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院院长
上海市胰腺肿瘤研究所所长、复旦大学胰腺肿瘤研究所所长
国家杰出青年科学基金获得者
国家科技部“中青年科技创新领军人才”
国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”
国务院政府特殊津贴、全国五一劳动奖章获得者
上海市科技精英、上海工匠
上海市领军人才、上海市优秀学术带头人
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员
CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长
中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员
中国医师协会胰腺病专业委员会常委委员
中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会常务委员
美国外科医师学院Fellow（FACS）
主持国家杰出青年科学基金1项，国家自然科学基金区域合作重点项目1项，国家自然科学基金中德合作项目1项，国家自然科学基金面上项目3项，省部级项目12项。以通讯作者在J Clin Oncol、Cell Res、GUT、Ann Surg、Autophagy、Clin Cancer Res、Cancer Res等国际权威期刊发表SCI论文250余篇，总IF>1500分，单篇论著最高IF：50.717
获中国抗癌协会科技奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、上海市职工优秀创新成果奖一等奖
吉顺荣教授
副主任医师/博士/硕导
复旦大学附属肿瘤医院
入选上海市青年科技启明星计划
入选上海市卫生计生系统优秀青年医学人才培养计划
入选上海市“科技创新行动计划”青年科技英才扬帆计划
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会秘书
上海市抗癌协会青年理事会青年理事
上海市抗癌协会胰腺癌多区域协作学组委员兼秘书
美国胰腺病协会Young Investigator Award
从事胰腺外科工作10余年，擅长胰腺良恶性肿瘤的鉴别诊断与微创手术。
目前主持课题：国家自然科学基金3项，省部级课题3项，以第一作者分别在Cell Res、Mol Cancer、Cancer Res、Clinical Cancer Res、Redox Biology等发表SCI学术论文20余篇。
科研方向：胰腺神经内分泌肿瘤的临床基础转化研究
京公网安备 11010502033352号