ASCO视点丨周剑峰教授：达雷妥尤单抗联合治疗序贯ASCT——超高危多发性骨髓瘤患者的一线生机
作者:肿瘤瞭望 日期:2021/6/28 10:55:09 浏览量:7379
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编者按：多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。达雷妥尤单抗是一种人源化抗CD38单克隆抗体，既往研究显示达雷妥尤单抗复发/难治性多发性骨髓瘤疗效显著，2020年版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》也增加了达雷妥尤单抗联合治疗的推荐。在2021年ASCO大会上，英国学者报导了一项OPTIMUM/MUKnine 试验，研究显示：采用达雷妥尤单抗+环磷酰胺+硼替佐米+来那度胺+地塞米松（Dara-CVRd）五药联合诱导治疗序贯增强的自体造血干细胞移植（ASCT）在难治性MM患者中可取得较高的缓解率及MRD的阴性率，且不良反应可控。本刊特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授针对该项研究进行精彩评述。
研究背景
超高危（UHiR，ultra high risk）新诊断多发性骨髓瘤（NDMM，newly diagnosed multiple myeloma）和浆细胞白血病（PCL，plasma cell leukemia）患者通常预后不佳，并且到目前为止较少有针对这类患者群体的临床试验展开。最近，以抗CD38单克隆抗体作为基础的联合疗法有效改善和加深了NDMM患者的治疗反应。我们在此报道了OPTIMUM/MUKnine（NCT03188172）临床研究的结果。该研究旨在观察在风险分层临床试验中使用达雷妥尤单抗+环磷酰胺+硼替佐米+来那度胺+地塞米松（Dara-CVRd）诱导并使用增强高剂量美法仑（high-dose melphalan，HDMEL）和自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）治疗超高风险新诊多发性骨髓瘤（UHiR NDMM）和PCL患者的治疗缓解率和MRD阴性率。截止2021年2月，本项试验达到了从诱导到ASCT后100天（D100）的研究终点。
OPTIMUM/MUKnine研究纳入了从2017年9月至2019年7月期间来自英国39家医院的107名超高风险新诊多发性骨髓瘤和浆细胞白血病患者。UHiR NDMM患者的入组标准为中心试验遗传分析显示大于等于2项高风险病变：t（4：14）、t（14；16）、t（14：20）、gain（1q）、del（1p）、del（17p）或通过基因表达SKY92（SkylineDx）分析；PCL患者入组标准为循环浆母细胞大于20%。患者接受了多达6个周期的Dara-CVRd诱导、用硼替佐米增强的HDMEL和ASCT，随后进行了18个周期的Dara-VR（d）巩固和Dara-R维持。主要试验终点为ASCT治疗后的微小残留病（minimal residual disease，MRD）状态和无进展生存期。次要终点包括反应、安全性和生存质量。
安全人群中107名患者的中位随访时间为22.2个月（95%置信区间：20.6-23.9）。两名患者在诱导期间因感染死亡。诱导结束时可从81%的患者中获取适合通过流式细胞术（10-5灵敏度）进行MRD评估的骨髓抽吸物，ASCT后100天时这一患者比例为78%。诱导治疗结束后，意向治疗人群的响应为94%总缓解率（ORR），22%完全缓解（CR）、58%极佳部分缓解（VGPR）、15%部分缓解（PR）和1%疾病进展（PD），5%的患者未能到达时间点（timepoint not reached，TNR：退出、不符合标准或死亡）。ASCT后100天时ORR为83%，CR为47%，VGPR为32%，PR为5%，PD为7%，TNR为10%（见图1）。
图1、意向治疗人群的治疗应答情况
诱导治疗结束后MRD阴性（MRDneg）状态为41%、40% MRD阳性（MRDpos），19%的患者在诱导后不可评估；ASCT治疗后100天时64%患者MRD阴性，14%MRD阳性，22%不可评估（见图2）。PCL患者在ASCT治疗后100天时响应更差，CR为22%，VGPR为22%，PR为22%，PD为22%，TNR为12%。诱导期间最常见的3/4级不良事件（adverse events，AEs）为中性粒细胞减少症（21%）、血小板减少症（12%）和感染（12%）。3级神经病变发生率为3.7%。
图2、意向治疗人群MRD评估
该研究首次报告了Dara-CVRd诱导后序贯增强ASCT治疗UHiR NDMM和PCL患者的数据，该方案在这一先前难以治疗的患者人群中达到了很高的缓解率和MRD阴性率，其毒性与其他诱导方案相当。然而，一些患者的早期疾病进展也提示UHiR NDMM和PCL的治疗亟需更新的治疗方案。
近年来，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等多种新型药物的应用，多发性骨髓瘤患者的生存期得到了极大的提高。然而，到目前为止，超高风险新诊多发性骨髓瘤 (UHiR NDMM) 和浆细胞白血病 (PCL) 患者的治疗仍是一个困扰医生与患者的难题。该类患者预后通常较差，且到目前为止，很少有专门针对这类极其高危患者群体的临床试验。来自英国OPTIMUM/MUKnine 的试验在ASCO上的数据显示：采用D-CVRd五药联合诱导治疗序贯增强的ASCT治疗UHiR NDMM和PCL患者取了较高的缓解率及MRD的阴性率，且不良反应可控。该项研究为临床医生提供了一个好的治疗手段；同时我们也要注意到，即使采用如此强的方案，仍有部分患者出现了早期复发，这也提示该类患者群体的治疗仍然存在未被满足的需求。目前治疗复发难治的骨髓瘤药物很多，医生手中可以使用的“武器”越来越多。如何将这些药物及新技术包括针对BCMA靶点的CAR-T技术合理组合使用，使他们发挥更好的疗效，是临床医生最为关注的问题，也是未来的一个研究方向。
主任医师，华中学者领军人才特聘教授，国家杰出青年基金获得者，现任华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任， 内科学系副主任，湖北省血液免疫细胞治疗临床研究中心主任，同济医院临床研究中心主任。现任中华医学会血液分会常委；中国抗癌协会血液分会候任主任委员；中国中西医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗白血病联盟副主席；中华医学会肿瘤学分会转化医学学组副组长。任中华血液学杂志等学术杂志编委等。
主要临床专业方向为白血病，淋巴瘤等血液肿瘤的分子诊断，分子治疗和细胞免疫治疗。在国际期刊如Nature Genetics， J Exp Med，Cell Research， Blood， JACI，JNCI， leukemia 等共发表专业论文100余篇。
主任医师 博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科
专业方向：恶性血液疾病的细胞治疗及浆细胞疾病
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员
湖北省医学生物免疫学会细胞治疗专委会 副主委
CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员
湖北省医学生物免疫学会血液分会 副主委
国际骨髓瘤协会会员、ASH 会员、EHA 会员、ASCO 会员
主持三项国家自然基金项目；多次代表团队在包括 EHA、ASH 及 IMW 等国际会议上就 CAR T 研究工作进行口头发言；发表百余篇论文，以一作或者通讯作者发表包括 Blood，Clinical and Translational Medicine，Journal of Hematology & Oncology 等在内的 SCI 论文 20 篇。
版面编辑：洪山 责任编辑:李春明
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