编者按：第36届欧洲泌尿外科协会年会（EAU）于2021年7月8日至12日以线上虚拟会议形式举行。前列腺癌的外科手术治疗是EAU永恒不变的前沿和热点话题。自Millin教授1945年开创耻骨后根治性前列腺切除术以来，该术式一直是泌尿外科最具难度的手术之一。Walsh教授通过对神经血管束以及背血管复合体的认识和处理，在很大程度上降低了手术的难度，但根治性前列腺切除术仍然具有较多的并发症。本期《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科黄海教授，就本次EAU前列腺癌手术焦点——特殊病理类型前列腺癌局部手术治疗、3D术中导航技术、术后尿控恢复技术等做精彩解读。

 

 

 

目的：神经内分泌癌（NEC）被认为是前列腺癌（PCa）一种特殊的组织学病理类型，预后较差。由于其罕见性，很可能无法进行随机对照研究，并且非转移性NEC-PCa患者的最佳治疗策略在很大程度上是未知的。本研究旨在描述手术、放疗（RT）、系统治疗（ST）和观察等待作为一线治疗对非转移性NEC-PCa患者总生存（OS）的影响。

 

方法：纳入国家癌症数据库中2004至2015年间确诊的456例局限性NEC-PCa病例。协变量包括年龄、种族、Charlson并发症评分、临床T分期、临床淋巴结分期、血清PSA和患者收入。使用Cox回归分析检验校正所有协变量后治疗（手术、RT、ST和观察等待）对OS的影响。使用校正后的Kaplan-Meier估计不同治疗方式对OS的影响。

 

结果：在非转移性NEC-PCa患者中，中位（IQR）年龄和PSA分别为70（63~78）岁和5.3（2.1~11.1）ng/ml。局部晚期（≥cT3a）最常见于ST组（52.6%），其次为RT组（40.2%）、观察等待组（20.0%）和手术组（15.9%，P<0.001）。就诊时血清PSA ST组最高（中位15.6 ng/ml，IQR:1.6~49.1），其次是手术组（中位5.9 ng/ml，IQR:4.0~9.6）、观察等待组（中位5.9 ng/ml，IQR:1.6~11.3）和RT组（中位4.6 ng/ml，IQR:1.9~11.3，P=0.002）。手术组的估计5年生存率最高（58.1%），其次是RT组（33.8%）、观察等待组（13.6%）和ST组（7.9%；P<0.001）。校正后的Kaplan-Meier估计值如图1所示。多因素分析显示，与接受手术治疗的患者相比，观察等待的患者OS显著较低（HR 5.2；95%CI：2.5~10.6）；而接受RT（HR 1.0；95%CI：0.6~1.6）或ST（HR 1.7；95%CI：0.9~3.2）治疗的患者OS无显著差异。

 

图1. 接受不同治疗的局限性NEC-PCa患者生存结局分析

 

结论：在局限性神经内分泌PCa患者中，与观察等待（而非RT或ST）相比，手术作为一线治疗与更好的OS结局相关。对该结果的解读应考虑到其回顾性的设计。

 

神经内分泌前列腺癌（NEC-PCa）不同患者之间存在个体差异，因此不同治疗方式对不同患者无最优方案，但总体而言，如果患者有手术机会，则手术根治的疗效最佳，手术也是唯一有机会可将肿瘤完全清除的一种治疗方式。

 

如果行手术治疗无法达到根治效果，则综合治疗包括局部放疗联合二代抗雄药物、免疫治疗或新型靶向制剂，均为治疗可选方案。通过不同药物的组合，才能取得NEC-PCa患者的理想疗效。

 

NEC-PCa患者有自身特色，很多患者初始为激素敏感，经过内分泌治疗后转变为激素抵抗性前列腺癌（CRPC），肿瘤神经内分泌化的发生率越来越高，约20%~30%的CRPC发展为神经内分泌状态，到该阶段患者存活时间不超过几个月。因此，NEC-PCa一直是临床治疗中的难点。本次EAU会议报道的NEC-PCa治疗方式对长期OS的影响有积极意义，至少提示手术是治疗局限性NEC-PCa、提高长期生存的最佳治疗方式。NEC-PCa符合根治性手术治疗指征，建议首选手术治疗。随着对NEC-PCa研究的不断深入，相信会有更多、更好的治疗方案适用于患者。

 

目的：欧洲PCa患者接受根治性前列腺切除术（RP）治疗的长期结局报道较少。本研究报告了Martini-Klinik前列腺癌中心1992~2017年间22 843例接受RP治疗的患者的结果。

 

方法：根据NCCN风险分级和术后肿瘤特征（pT分期、Gleason分级组[GGG]和手术切缘状态[R0/R1]）对无生化复发（BCR）生存率、无转移生存率（MFS）和肿瘤特异性生存率（CSS）进行分层。对pN1患者单独分析。使用单变量和多变量Cox比例风险模型和单变量Kaplan-Meier分析时间事件。

 

结果：NCCN低风险（无BCR 78.7%，MFS 96.8%，CSS 90.1%）和pT2、GGG 1-2、R0患者（无BCR 83.1%，MFS 96.7%，CSS 92.6%）的20年生存率最高。有侵袭性PCa特征的患者未持续随访20年。NCCN极高危患者的15年无BCR生存率为30.5%，20年MFS和CSS分别为64.1%和60.8%。pT3b、GGG 4-5、R0患者的10年无BCR生存率最低（35.6%）。pT2、GGG 4-5、R1患者的10年MFS最低（49.5%）。pT3b、GGG 4-5、R1患者的10年CSS最低（69.8%）。在pN1患者的分析中，有三个及以上阳性淋巴结患者的10年无BCR生存率（14.5%）、MFS（56.9%）和CSS（71.9%）最低。

 

结论：对于有良好预后特征的PCa患者，经过20年的随访，接受RP后的肿瘤结局良好。

 

目前的局限性前列腺癌行根治性治疗长期随访数据显示，无论是根治性手术，还是根治性放疗，患者的整体预后和生存无差异，均非常理想，因此两种根治性治疗方式都可作为首选。

 

但作为外科医生，我们更倾向于手术治疗，在实践中我们遇到过一些病例，行根治性放疗后出现疾病进展，再行经尿道前列腺电切姑息治疗后，电切后病理发现前列腺组织标本有癌巢的浸润。这一现象表明，即使行根治性放疗，仍有肿瘤细胞可能处于休眠状态或残存肿瘤，当受外界环境刺激后，唤醒肿瘤细胞从而再度发展。

 

在国外，接受根治性放疗的前列腺癌患者比例更高，而国内由于前列腺癌患者首诊在泌尿外科，因此手术比例更高。行前列腺癌根治术将靶病灶器官切除，能够进一步降低部分患者的心理负担，使患者无病灶生存，因此我认为前列腺癌的外科治疗在中国更具有生命力。只有对根治性放疗有更深入的认识、更多患者愿意接受时，接受根治性放疗患者的比例才会提高。

 

目的：在进行保留神经的机器人根治性前列腺切除术时，有关肿瘤位置和包膜受累的MRI数据必不可少。这项初步研究旨在评估术中3D弹性融合成像指导手术的可行性及其对手术策略的影响。

 

方法：本研究前瞻性纳入11例MRI提示病灶阳性的PCa患者，应用Koelis Trinity经会阴融合穿刺活检病理学诊断，均未见包膜外侵犯。术中所有患者都进行了弹性融合成像，对前列腺和靶区进行3D建模，突出显示了PCa阳性穿刺部位（图2）。应用Koelis Trinity及其经会阴探头。使用Tile Pro功能使3D模型在机器人控制台上可见。评估术中3D建模的应用并对比术前计划评估其对手术策略的影响。对比病理结果与MRI及活检数据。

 

结果：在所有患者中术中使用Koelis-Trinity3D建模均是可行的，在手术第一步即分离膀胱颈前进行前列腺3D重建。患者平均年龄68.9岁，PSA 4.5 ng/ml，前列腺体积44cc。MRI显示PIRADS-4靶病灶占82%，单侧病灶占91%。活检中靶区PCa检出率为100%，靶区外为54%。3D模型使4例（36%）患者手术策略发生重大改变，由单侧保留血管神经束（NS）改为双侧NS。另外3例（27%）由筋膜间NS改为筋膜内NS。4例（36%）未改变手术策略。病理检查发现ISUP 2、3和4分别为6例（54%）、2例（18%）和3例（27%）。无患者手术切缘阳性；pT2 8例（73%），pT3a 3例（27%）。11例患者中有9例（82%）尽管MRI上仅发现单侧病灶，但最终病理证实为双侧多发性肿瘤受累。

 

图2. 术中显示靶病灶位置和活检阳性的前列腺3D模型

 

结论：术中使用Koelis Trinity进行3D建模可行且可靠，有助于外科医生在不增加手术切缘阳性风险的情况下最大限度地提高功能预后。考虑到MRI未发现的双侧受累率，在解读MRI结果时必须谨慎。

 

术中3D导航是近期热门且新颖的技术，我们中心目前也在使用，实际体会为：3D导航对手术的入路和切除范围具有非常良好的指引作用。虽然当前该技术不是特别成熟，例如导航模型重建是基于术前的图像，但在手术过程中，由于手术对前列腺的移动操作，使得前列腺器官和模型之间无法完美重合，实际导航位置会有所偏离，这一影响偏差对实际操作影响巨大。

 

但我相信，模型与实际靶器官之间的偏差仅仅是技术层面的问题，而3D术中导航这一方向是正确的，技术层面的缺陷可以通过不断完善去提高。相信在未来，3D术中导航技术将是手术治疗的趋势，设备也会越来越轻便和便捷。

 

本次EAU报道的前列腺癌3D术中导航数据结果看来，该技术将有助于血管神经束的保留，从而起到对患者性功能保护的作用。甚至在术中操作时，如果判定肿瘤未在前列腺尖部，则该位置可以保留更多功能性尿道以保护尿控功能。相信随着科技的发展，3D术中导航技术可以做得越来越精细，以更好运用于我们的临床实践。

 

目的：COVID-19疫情已经成为全世界的主要问题，各国政府和卫生部门正在努力应对其影响。本研究旨在评估COVID-19对在欧洲转诊中心接受RP治疗的患者的影响，包括手术量（SV）、等待名单（WL，即活检至手术的时间），以及RP中不良病理结果的风险。

 

方法：收集2020年3月11日（WHO宣布大流行）至2020年12月间，经病理学证实并接受RP治疗患者的数据。排除不适合局部治疗的转移性患者和RP或RT后复发的患者。以过去一年同一时间段内符合相同标准接受治疗的患者作为对照组，比较疾病特征。多变量logistic回归分析检验了校正混杂因素后COVID-19疫情对RP中不良病理结果风险的影响。比较疫情中每月与上年同期SV和WL的变化百分比。

 

结果：共收集了欧洲8个中心的2574例RP数据（研究组927个，对照组1647个）。与对照组相比，COVID-19爆发后患者行用于分期的MRI检查减少，PI-RADS评分升高（P<0.01）。经年龄、诊断时PSA、cT分期、活检时ISUP和PI-RADS评分校正后的多变量分析显示，疫情期间接受治疗的患者出现前列腺外病灶的风险较高（OR：1.35，95% CI：1.00~1.81，P=0.047）。与上年同期相比，SV平均减少23%，使WL在第一波COVID-19期间达到峰值后出现减少假象（图3）。

 

图3. COVID-19爆发对PCa的影响

 

结论：COVID-19的爆发在手术治疗的PCa患者中引起了“阶段迁移”现象。需进一步评估其对PCa肿瘤学结局的可能影响。

 

虽然疫情对日常诊疗影响巨大，但是我国在疫情的处理方面已非常及时和成功。除外2020年2月至3月，我们中心未暂停手术和门诊，均正常开展临床工作，可以体现我国的疫情管控非常理想。由于疫情要求，一个病房只能住一位患者，因此我们在疫情期间的整体手术量是下降的，约为同期的1/4~1/3，很多患者无法行住院进行治疗。

 

我们进行了前列腺癌患者治疗策略的调整，对疫情期间拟行前列腺癌手术治疗的患者我们改为新辅助内分泌治疗。数据显示，疫情期间的新辅助内分泌治疗患者比例大幅度提高，将患者住院手术治疗的时间往后推移。而在去年的5~6月，我们中心的诊疗基本恢复正常，而6月份的手术量出现了爆发性的反弹，达到了同期的1.5倍。

 

疫情期间，大部分前列腺癌患者不愿意频繁往返医院，因此在ADT用药选择方面，我们更倾向于3个月的长效剂型，以减少患者因前往医院导致感染的风险。

 

目的：RP后尿失禁（UI）是拔除导管后的早期并发症。本研究旨在比较早期和晚期使用盆底电刺激（PFES）加生物反馈（BF）对RP术后恢复时间和控尿率的影响。此外还进行了Meta分析，比较不同形式的非侵入性治疗对RP后UI的影响，并分析在盆底肌肉运动（PFME）的基础上加用BF和/或PFES能否提高UI恢复率。

 

方法：在本项单中心、前瞻性的对照试验中，共纳入120例接受RP治疗的患者，并前瞻性分为两组，组1为拔除尿管后14天漏尿重量≥50 g/24小时（n=60），组2为术后12个月漏尿重量≥50 g/24小时（n=60），两组均接受同样的BF+PFES治疗。根据PRISMA指南进行Meta分析。进行累积荟萃分析以研究12个月随访期间各组效应大小的趋势。

 

结果：在本研究中，从第2周开始，组1的平均漏尿量显著低于组2（P<0.002），并持续至第24周。然而，仅在前2周（组1=20% vs. 组2=0%）和前4周（组1=66.7% vs. 组2=46.7%）两组间达到尿控的患者比例有显著差异（P<0.05）。治疗开始6个月后，组1和组2的客观控尿率分别为96.7%和91.7%。

 

在Meta分析中纳入了26篇文章。RP和拔管后的基线平均尿垫重量差异极大。在1个月和3个月的时间内，与单纯PFME相比，使用指导程序（BF、PFES或两者）的尿垫重量相对基线恢复的平均差异显著更大（3个月：PFME 111.0 g、BF 213.8 g、PFES 306.8 g、BF+PFES 266.3 g，P<0.01），而6个月和12个月的差异相似（P>0.04）。在1个月和3个月的时间内，使用指导程序的尿失禁恢复率显著高于单独使用PFME（3个月：PFME 0.40，BF 0.49，PFES 0.57，BF+PFES 0.75；P<0.01），而6个月和12个月时相似。

 

结论：在单中心研究中，BF和PFES治疗对尿失禁的恢复有显著的正向作用，且与开始时间无关（早或晚）。该方案或可作为一种非侵入性方法适用于所有接受RP的患者，即使距手术已12个月。根据Meta分析结果，特别在前3个月内，与单独使用PFME相比，加用BF或/和PFES可提高尿失禁恢复率。

 

对于前列腺癌根治术，业内很早就提出“3连胜”或“5连胜”的目标，即在肿瘤切除的基础上，尽可能保留尿控和勃起功能，这也是外科医生一直努力的方向。影响RP后尿失禁的主要因素包括功能性尿道长度的保留、前列腺周围组织的悬吊和填充、以及血管神经束的保留三个方面，其中功能性尿道长度与尿失禁预后的相关性最受认可，功能性尿道长度越长，术后尿控恢复越佳。对于RP后尿失禁发生率的降低，是一个系统性工程，并非受某一方面决定性因素的影响，只有在综合角度将各个因素都予以把控，才能提高控尿的几率。

 

无论是生物反馈还是电刺激，原理为重新唤起神经和肌肉反射，促进局部盆底神经和相关控制肌肉代偿术后造成的影响。在治疗介入时间方面，我们建议在膀胱颈-尿道吻合口愈合即术后2周时，尽早开始康复或盆底肌肉的收缩训练。越早介入，尿控恢复的时间就会越提前。

 

大样本数据显示，无论手术疗效，RP后1年的尿失禁发生率在世界范围内约为10%。RP后尿失禁人群数量不仅庞大，而且尿失禁对患者生活质量影响巨大。因此需要有更多的研究去不断提高术后尿失禁的治疗和整体恢复。来自美国休斯敦安德森中心的王润教授以及中国301医院的张旭教授，均进行了RP同期行AMS-800人工尿道括约肌植入术的临床探索，对于肿瘤位于前列腺尖部，术中由于无法保留足够长度的功能性尿道，预见会出现尿失禁的患者，两种术式的联合可能成为未来的趋势。相信会有更多的临床医生投入到尿控的临床工作中，也相信尿控领域会有更大的发展。

 

参考文献：

[1] 2021 EAU P1090: National Cancer Database analysis assessing the impact of treatment modalities on survival outcomes in localized neuroendocrine prostate adenocarcinoma.

[2] 2021 EAU P1091: Radical prostatectomy for localized prostate cancer: 20-year oncological outcomes from a German high-volume center.

[3] 2021 EAU P1099: Intraoperative 3D elastic fusion imaging guided robotic radical prostatectomy: A pilot study.

[4] 2021 EAU P1147: Has the COVID-19 outbreak changed the way we are treating prostate cancer  An EAU – YAU prostate cancer working group multi-institutional study.

[5] 2021 EAU P1160: A biofeedback guided program or pelvic floor muscle electric stimulation for early recovery of urinary continence after radical prostatectomy: A single-center study and a meta-analysis of the literature.