2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）已落下帷幕。神经内分泌肿瘤（NETs）或神经内分泌癌（NECs）作为一个比较小的瘤种，在ESMO大会上也有几项精彩的口头报告为临床实践带来启发，包括免疫联合治疗、支气管肺NETs治疗、靶向联合SSAs治疗等研究。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授与大家分享这些研究进展。
编者按：2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）已落下帷幕。神经内分泌肿瘤（NETs）或神经内分泌癌（NECs）作为一个比较小的瘤种，在ESMO大会上也有几项精彩的口头报告为临床实践带来启发，包括免疫联合治疗、支气管肺NETs治疗、靶向联合SSAs治疗等研究。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授与大家分享这些研究进展。
纳武利尤单抗（nivo）±伊匹木单抗（ipi）治疗晚期难治性肺或胃肠胰低分化神经内分泌瘤（NEC）患者（GCO-001 NIPINEC）
LBA41 - Nivolumab (nivo) ± Ipilimumab (ipi) in pre-treated Patients With Advanced， Refractory Pulmonary or Gastroenteropancreatic Poorly Differentiated Neuroendocrine Tumors (NECs) (GCO-001 NIPINEC)
背景：
神经内分泌癌（NECs）是一类以神经内分泌细胞构成的恶性肿瘤。患者一线含铂化疗方案治疗失败后缺乏后续的标准治疗方案。既往研究显示，与标准化疗方案相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案能为该类转移性实体癌患者带来生存获益。
方法：
GCO-001 NIPINEC是一项多中心、随机Ⅱ期临床试验。主要纳入标准包括：组织学确诊的NEC（大细胞或小细胞胃肠胰NEC；大细胞肺NEC）；二线或三线含铂化疗方案难治性NEC；PS 0-2。纳入研究的患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg，q2w）±伊匹木单抗（1 mg/kg，q6w）治疗，治疗时间持续2年，或直至疾病进展/出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为研究者在治疗第8周评估的客观缓解率（ORR），其他终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗的安全性。
结果：
2018年12月至2021年3月，研究共招募来自50个医学中心的185例患者（胃肠胰NEC 93例；肺NEC 92例）。患者中位年龄为64.4岁（26.4-87.1），其中71%为男性；70%为吸烟者；91%为ECOG PS 0或1；24%为无症状脑转移患者。
共有170例患者（92%）可纳入主要终点评估。分析显示，纳武利尤单抗单药治疗组和双免联合治疗组患者的8周ORR分别为7.2%（95%CI：2.7~15.1）和14.9%（95%CI：8.2~24.2）；两组患者的中位PFS分别为1.8个月（95%CI：1.7~2.0）和1.9个月（95%CI：1.6~2.1）；两组中位OS分别为7.2个月（95%CI：3.7~14.1）和5.8个月（95%CI：3.3~7.6）。
两组分别有3例（3.5%）和7例（8.9%）患者由于药物毒性停止治疗。此外，纳武利尤单抗单药治疗组中有2例患者出现治疗相关死亡（脑膜脑炎和肺炎）。最常见的≥3级AE为乏力（7.3%）、贫血（6.3%）和碱性磷酸酶升高（5.8%）。
结论：
在可耐受毒性的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫联合方案在2线/3线NEC治疗中达到主要终点。
专家点评
免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为众多晚期实体瘤的治疗新标准，但其在神经内分泌肿瘤领域的研究进展相对较少。既往已有研究显示ICI在高级别、分化不良的神经内分泌癌（如SCLC）中具有一定的抗肿瘤活性。
这项GCO-001 NIPINEC研究探讨了双免或单免治疗用于铂类进展的难治性大细胞肺NEC和大/小细胞胃肠胰NEC。虽然该研究达到了主要终点（ORR：14.9% vs 7.2%），但这仍是一项Ⅱ期试验，而且ORR和PFS（1.9 vs 1.8个月）并没有像预期中的那么好，临床改善意义并不大。此外，两组患者共发生10例停药、2例治疗相关死亡，其治疗毒性仍不可忽视。
目前，我们对神经内分泌肿瘤的免疫微环境（TME）了解还不够，总体上这是一类“冷肿瘤”，对ICI的反应不如其他实体瘤，在不确定TME特征或没有明确生物标志物的情况下，不适宜对此类患者采取单免或双免治疗，至于其他联合药物能否在NEC中看到免疫协同作用、将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，仍待进一步研究证实。
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