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双免疫+放疗克服免疫耐药:肿瘤,没我们想象的那么简单

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/3/24 17:22:48  浏览量:10428

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免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药后的治疗是目前临床研究探索的重点,既往研究发现,针对CTLA-4的ICIs和放疗等治疗手段均与PD-1/PD-L1具有协同作用。那么,PD-L1+CTLA-4+放疗能否克服免疫耐药呢?尽管理论可行,但近期发表于Lancet Oncology杂志的一项研究发现,这项联合策略并未给患者带来获益。

前言

免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药后的治疗是目前临床研究探索的重点,既往研究发现,针对CTLA-4的ICIs和放疗等治疗手段均与PD-1/PD-L1具有协同作用。那么,PD-L1+CTLA-4+放疗能否克服免疫耐药呢?尽管理论可行,但近期发表于Lancet Oncology杂志的一项研究发现,这项联合策略并未给患者带来获益。
 
01研究背景
 
ICIs单药或联合化疗是驱动基因阴性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,但耐药后患者的治疗选择较少,导致预后差。PD-1或PD-L1联合CTLA-4抑制剂显示了协同作用且获批一线治疗应用。那么,这一联合治疗策略能否在免疫耐药后继续应用或联合放疗呢?在一项II期临床研究中,放疗与ICIs显示出了良好的协同作用,此后大量研究进行了相关探索,且既往研究发现放疗同样具有免疫增敏效应。Durvalumab是一款针对PD-L1的ICIs,Tremelimumab是一款针对CTLA-4的ICIs。本研究旨在探索两款药物联合,并在此基础上进一步联合大分割或低剂量放疗,在ICIs耐药的NSCLC患者中的疗效及安全性。
 
02研究方法
 
这是一项开放标签、多中心、随机、II期临床研究,纳入组织病理学或细胞病理学确认的18岁以上NSCLC患者,PS评分0~1分,患者既往接受ICIs治疗后耐药且驱动基因突变阴性。未治疗的脑转移及既往接受放疗的患者不能入组。符合入组标准的患者按照1:1:1的比例随机分为Durvalumab联合Tremelimumab (单纯联合组),或在此基础上联合低剂量放疗(低放组)或大分割放疗(大分割组)。Durvalumab采用固定剂量1500 mg,每4周一次,上限治疗13周期;Tremelimumab采用75 mg,每4周一次,上限治疗4周期。若因安全性原因导致治疗中断,允许不良反应恢复到0-1级时继续使用。低剂量放疗为0.5Gy,每日两次,共计2天,在前4周期中的每周期第1天和第2天进行(共计8Gy);大分割放疗每次8Gy,共计24Gy。放疗需要在患者结束免疫治疗后一周内进行。本研究主要终点为ORR,次要研究终点为安全性、PFS及OS。
 
03研究结果
 
从2017年8月至2019年3月,共计90例患者完成筛查,78例患者入组,每组均有26例患者,三组患者基线特点均衡可比。在中期分析时,由于P值未达到预先设定的水准,因此研究被提前终止。全组患者中,32%的患者既往接受过非免疫治疗,最常见的放射治疗部位分别为:肺62%、淋巴结15%、肝脏12%、肾上腺10%。单纯免疫治疗组、低剂量放疗组及大分割组,ORR别为11.5%、7.7%和11.5%,差异无统计学意义。
 
患者的ORR
 
数据分析时,3组分别有81%、85%和92%的患者出现疾病进展和死亡,并分别出现35%、58%和50%的死亡事件。3组中位PFS分别为3.3个月,4.6个月和4.0个月,差异无统计学意义。3组中位OS分别为未达到、9.1个月和9.7个月,差异均无统计学意义。
 
三组患者的PFS及OS
 
安全性:3组分别有73%、77%和77%的患者出现任何级别不良反应,其中,3度及以上不良反应最常见的为:呼吸困难(8%、12%、12%),低钠血症(4%、8%、12%)、γ-GT升高(0%、4%、12%)。共计7例患者因不良反应而终止治疗,3个治疗组出现的比例分别为1例、4例和2例。
 
04研究结论
 
针对ICIs耐药的驱动基因突变阴性的NSCLC患者,给予PD-1联合CTLA-4抑制剂的基础上,进一步联合放疗,并不增加患者客观响应,但这一治疗策略可能会为特定的患者带来获益,因此,未来仍需要发现预测标志物或进一步研究。
 
▌参考文献:
 
DOI:10.1016/S1470-2045(21)00658-6

版面编辑:张雪  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


免疫检查点抑制剂

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