2022年CSCO BC年会于4月8-9日在线上成功举行。在江泽飞教授带领下，CSCO BC专家在会议上介绍了2022版CSCO BC诊疗指南的更新要点。新版指南基于循证医学证据，兼顾诊疗产品的可及性，为中国乳腺癌诊疗提供规范化诊疗意见。《肿瘤瞭望》特邀江苏省人民医院殷咏梅教授介绍HER2阳性晚期乳腺癌领域的更新要点。
要点纵览
1、将原“未用过H，曾用过H但符合再使用”分层，调整为“H敏感”分层。该分层的各级治疗推荐和证据等级没有变化。
2、在“H治疗失败”分层中，将T-DM1有II级调整为I级；II级推荐中新增T-DXd；拉帕替尼＋卡培他滨有II级调整为III级；III级推荐中新增马吉妥昔单抗＋化疗方案；TKI药物新增图卡替尼。
3、新增“TKI治疗失败”分层，由于目前尚没有符合中国临床的大型研究，可结合患者既往治疗的敏感性给予治疗推荐或参加临床研究。
一、曲妥珠单抗治疗敏感的选择
CLEOPATRA研究奠定了曲帕双靶一线治疗的地位，该研究入组患者中90%既往未接受过曲妥珠单抗治疗。临床中，曲妥珠单抗治疗敏感人群除了（新）辅助阶段未接受过曲妥珠单抗治疗的患者以外，还包括曲妥珠单抗辅助治疗结束＞1年的患者，曲妥珠单抗（新）辅助治疗有效的患者，以及曲妥珠单抗晚期治疗有效但由于其他原因停药的患者。
2022版CSCO BC指南仅在分层上将“未用过H，曾用过H但符合再使用”调整为“H敏感”，各级推荐没有变化，曲帕双靶依然是I级推荐；结合国情，H＋化疗以及吡咯替尼＋卡培他滨，以及HP＋其他化疗也作为II级或III级推荐。
尽管近年来各类TKI、ADC涌现，但尚未取代曲帕双靶的一线治疗地位。随着DESTINY-Breast03研究T-DXd二线治疗成功挑战T-DM1，DESTINY-Breast09研究T-DXd一线治疗（T-DXd＋帕妥 vs THP）能否进一步改写指南，令人拭目以待。
二、曲妥珠单抗治疗失败的选择
对于曲妥珠单抗失败的患者，2021年PHENIX（OS HR 0.74）、PHOEBE（OS HR 0.69）更新的OS结果，进一步明确了吡咯替尼的生存获益，吡咯替尼＋卡培他滨仍然是新版指南的 I级推荐。除此以外，由于T-DM1已经在2021年获得国内相关适应症，新版指南将其推荐级别由原来的II级调整为I级。
我们知道基于EMILIA研究，T-DM1较早前已经是国际上的HER2阳性晚期标准二线治疗方案之一。然而，新一代ADC药物T-DXd已经成功挑战T-DM1。T-DXd是由人源化抗HER2 IgG1 mAb、基于四肽的可裂解连接子、拓扑异构酶I抑制剂（DXd）有效载荷构成，具有：高药物抗体比（~8），选择性可裂解连接子，高效、膜渗透性载荷、全身半衰期短，旁观者效应等优势。
今年3月份发表于NEJM杂志上的DESTINY-Breast03研究证实，相较于T-DM1，T-DXd可显著延长患者PFS（NR vs 6.8个月），降低72%的疾病进展或死亡风险（HR 0.28，P＜0.001）；ORR也提高了一倍多（79.7% vs 34.2%）。
值得一提的是，该研究有60%的入组患者来自包括中国在内的亚洲地区，且亚洲患者的治疗获益与全球患者一致，T-DXd组的进展或死亡风险可降低73%（NE vs 5.6个月，HR 0.27）。基于此，2022版CSCO BC指南已经在II级推荐中新增T-DXd，证据等级则是最高的1A级，相信随着T-DXd在国内上市实现可及，该方案有望跻身I级推荐，成为曲妥珠单抗治疗失败患者的优选方案。
在曲妥珠单抗失败分层中，新版指南还增加了马吉妥昔单抗和图卡替尼，前者是一种Fc段优化的单克隆抗体，SOPHIA研究显示其用于抗HER2失败患者可显著降低24%的疾病进展或死亡风险（HR 0.76，P=0.03），江泽飞教授领导的中国桥接研究正在进行中。图卡替尼则是一种高选择性的TKI，HER2CLIMB研究的延长随访显示在曲妥珠单抗失败后加入图卡替尼可带来PFS和OS持续获益。
三、TKI治疗失败后的选择
这是指南新增的治疗分层，主要基于临床需求、真实世界数据和HER2阳性乳腺癌中国专家共识。由于缺乏适合中国临床的大型研究证据，指南对此类人群尚无I级推荐，主要包括II级推荐：T-DXd、T-DM1等ADC药物，HP联合其他化疗，换用另一类TKI＋化疗，参加临床研究；III级推荐：其他未使用过的抗HER2靶向药物。
在TH3RESA研究中，拉帕替尼失败后选择T-DM1可较医生选择的治疗方案，延长PFS 2.9个月和延长OS 6.9个月。在DESTINY-Breast03研究中，有16.1%的患者既往接受过TKI治疗，尤其是亚洲患者中，有高达22.8%的患者既往接受过TKI治疗，提示T-DXd在此类患者中仍有治疗获益，正在进行中的DESTINY-Breast02研究纳入的正是拉帕替尼或T-DM1失败的患者，期待其研究结果能够提供更多证据。
已有两项单臂研究显示，在既往曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗失败的患者中，再次接受以曲妥珠单抗为基础的方案，仍可获得4.6~4.9个月的PFS；江泽飞教授领导的一项真实世界研究则提示，对于拉帕替尼进展的患者可以换用另一种TKI吡咯替尼，所获PFS优于换用T-DM1。此外，TKI治疗失败的患者也可参加严格设计的临床试验，国内已有多款ADC正在研究中。
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总结
对于HER2阳性晚期乳腺癌，2022版CSCO BC指南主要从“H治疗敏感”、“H治疗失败”和“TKI治疗失败”等3个分层进行推荐，其中大部分的治疗更新发生在“H治疗失败”分层中，包括T-DM1和拉帕替尼推荐级别的变化，以及新增T-DXd、马吉妥昔单抗、图卡替尼等方案；“TKI治疗失败”的患者尚缺乏适合中国临床的大型研究证据，但DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast02等临床研究以及吡咯替尼的真实世界研究等可提供相关治疗信息。
专家简介
殷咏梅教授
南京医科大学第一附属医院教授、主任医师、博士研究生导师
江苏省妇幼保健院（江苏省人民医院妇幼分院）副院长
中国临床肿瘤学会副理事长
北京希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会候任主任委员
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