子宫内膜癌是威胁女性健康的三大妇科恶性肿瘤之一，尤其是复发或转移性疾病患者的预后较差，仍有巨大未满足的临床治疗需求。近年来，子宫内膜癌的分子分型应用越来越广泛，并涌现了众多靶向、免疫治疗的新方案。在刚刚过去的2022上半年，美国妇科肿瘤学会年会（SGO 2022）、美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2022）等国际肿瘤学盛会上公布了不少复发或转移性子宫内膜癌的临床研究，《肿瘤瞭望》特邀中国科学院大学附属肿瘤医院朱滔教授和复旦大学附属肿瘤医院李璡教授总结如下。

 

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，严重威胁女性健康。尤其是复发或转移性子宫内膜癌，预后较差，5年生存率仅为15%左右^[1-2]。目前，复发或转移性子宫内膜癌一线治疗仍以化疗为主，标准一线治疗失败后的选择仍然有限；亟待更多新的治疗方案，进一步改善复发或转移性子宫内膜癌患者的生存预后。

 

 

子宫内膜癌的传统分型为Ⅰ型（激素依赖型）和Ⅱ型（非激素依赖型），前者可对内分泌治疗有反应。近年来，国内外指南提出了新的分子分型：POLE突变型、微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）、低拷贝型（p53正常/野生型）、高拷贝型（p53突变型）。该分型对患者的预后判断和治疗选择具有重要意义，例如TP53突变型常见于子宫内膜浆液性癌，携带同源重组修复缺陷（HRD）的患者可从PARP抑制剂（PARPi）治疗中获益；存在MSI-H/dMMR的肿瘤对PD-1/L1免疫治疗敏感。

 

纵览国内外指南，基于分子分型的创新治疗正在改变复发或转移性子宫内膜癌系统治疗的格局。例如，在2022年v1版NCCN指南中，复发或转移性子宫内膜癌一线治疗仍以卡铂/紫杉醇为首推方案，HER2阳性子宫浆液性癌可联合曲妥珠单抗；在二线治疗中，则根据MSI-H/dMMR状态推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫治疗，根据NTRK基因融合状态推荐拉罗替尼、恩曲替尼等靶向治疗^[3]。

 

 

随着各类靶向、免疫治疗进入临床实践，复发或转移性子宫内膜癌患者的预后获得显著改善。2022年SGO大会报道的一项来自美国子宫内膜癌分子靶向治疗联盟的真实世界研究^[4]，分析了12个中心的764名患者的二代测序（NGS）和临床结局数据，结果显示最常见的基因或分子改变为PI3K（31.5%）、TP53（30.5%）、PTEN（25.4%）、CTNNB1（7.2%）、高TMB（6.1%）、AKT（2.3%）、ESR（1.4%）、mTOR（1.1%）、TSC2（0.8%）、POLE（0.6%）。值得注意的是，具有可操作突变的患者接受了相应的靶向或免疫治疗，该队列患者的中位PFS和OS分别为7.6个月和24.4个月，这种在基于分子标志物的治疗为患者带来了较为可观的生存获益，达到了KEYNOTE-775研究的生存获益水平（靶免联合组的PFS和OS分别为7.2个月和18.3个月）^[5]。

 

02

一线治疗

 

GOG0209研究奠定了CP方案（卡铂＋紫杉醇）用于复发或转移性子宫内膜癌一线治疗的地位，目前指南将其作为一线首选方案，HER2阳性的患者可在CP基础上联合抗HER2治疗。纵览2022年妇科肿瘤领域的研究进展，也不乏一些新的一线治疗方案或治疗模式探索。

 

塞利尼索是一种口服选择性输出蛋白1（XPO1）抑制剂。今年SGO大会报道的3期ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO研究^[6]，采用塞利尼索作为复发或转移性子宫内膜癌一线化疗后的维持治疗。研究入组了263例经CP化疗至少12周且达到部分缓解或完全缓解（PR/CR）的患者，给予塞利尼索或安慰剂维持治疗直至金兵进展（PD）或不可耐受。主要终点是研究者评估的PFS。

 

 

研究结果显示，塞利尼索组的中位PFS较安慰剂组显著延长1.9个月（5.7 vs 3.8个月；HR 0.705，95%CI：0.499~0.996；单侧P=0.024）。在预设的探索性分析中，子宫内膜样癌、p53野生型患者的获益尤其明显，PFS分别延长5.4个月（9.2 vs 3.8个月；HR 0.57，95%CI：0.348~0.944；单侧P=0.014）和10个月（13.7 vs 3.7；HR 0.38；95%CI：0.210~0.670；单侧P=0.0003）。OS数据尚未成熟。塞利尼索的安全性整体可控，常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）是恶心（10%）、中性粒细胞减少（9%）、血小板减少（6%）、疲劳（6%）等。根据EORTC QLQ-C30量表评分的患者报告结局显示，塞利尼索组和对照组的整体健康、生理功能或症状方面没有显著差异。

 

 

临床中，大约80%的子宫内膜癌为激素依赖型，激素治疗是晚期姑息治疗和保护生育功能的重要手段，包括雌激素疗法（如他莫昔芬）、孕激素疗法（甲地孕酮、甲羟孕酮）、芳香化酶抑制剂等。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已经在ER/PR阳性乳腺癌中广泛应用，2022年SGO报道的一项2期研究探讨了CDK4/6i联合AI（阿贝西利＋来曲唑）用于子宫内膜癌激素治疗^[7]。该研究入组了30例复发或转移性子宫内膜癌患者（既往接受过或未接受过系统治疗），采用阿贝西利＋来曲唑治疗可获得25%的客观缓解率（ORR）和5.3个月的中位PFS，显示了积极的抗肿瘤活性。

 

除了维持治疗、激素治疗的研究探索以外，今年ASCO大会报道的一项正在进行中KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15研究^[8]，将正面向一线化疗发起挑战。该研究拟入组350例新诊断的III/IV期或复发且不耐受手术或放疗的子宫癌患者，随机（1:1）分为帕博利珠单抗组或CP化疗组；研究的主要终点是由盲态独立中心评估（BICR）的PFS和OS。期待该研究的相关结果，能够使免疫疗法进一步向一线治疗拓展。

 

 

如前所述，指南在复发或转移性子宫内膜癌二线治疗推荐中，基于不同的分子靶点给予相应的靶向或免疫治疗推荐，包括PD-1/L1免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。今年的ASCO和SGO大会上还报道了其他二线/后线治疗方案的研究探索。

 

 

目前二线靶向治疗选择仅有针对NTRK基因融合阳性的拉罗替尼、恩曲替尼，以及泛靶点卡博替尼，是否有其他靶点能够进一步丰富子宫内膜癌靶向治疗的选择？2022年SGO报道的两项临床前研究，分别探讨了AKT抑制剂和抗体偶联药物（ADC）的潜在应用价值。一项来自美国子宫内膜癌分子靶向治疗联盟的临床前研究显示，AKT抑制剂Ipatasertib单药或联合贝伐珠单抗可显著抑制小鼠模型的子宫内膜癌生长，肿瘤重量分别减少79.1%和89.2%，肿瘤中的Ki-67表达也有显著降低^[9]。另一项关于HER2 ADC类药物DS8201的体外和体内研究显示，DS8201在HER2过表达的子宫浆液性癌ARK2和ARK20细胞系中表现出显著的抑制作用，而在小鼠模型中，DS8201治疗后的肿瘤体积相较于磷酸盐平衡液（PBS）及其他ADC对照治疗均有显著缩小（1.55 vs 1.49 vs 0.7 cm3）^[10]。期待在未来的临床试验中，这些靶向治疗也能够展现积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。

 

 

KEYNOTE-158研究开启了PD-1/L1免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR实体瘤中的应用，随后涌现了阿维鲁单抗、纳武利尤单抗等其他PD-1/L1免疫疗法。去年基于GARNET研究队列A1数据，PD-1单抗Dostarlimab也获得了FDA批准的dMMR/MSI-H实体瘤适应证。今年的ASCO大会进一步报道了GARNET研究队列A1（dMMR/MSI-H）和队列A2（错配修复完整/微卫星稳定，MMRp/MSS）的数据[11]。结果显示：Dostarlimab治疗dMMR/MSI-H或MMRp/MSS的复发或转移性子宫内膜癌的ORR分别为45.5%和15.4%，DCR分别为60.1%和34.0%，中位持续缓解时间（DOR）分别为未达到和19.4个月；中位PFS分别为6.0个月和2.7个月，中位OS分别为未达到和16.9个月；安全性与既往报道相似，大多数TRAE是1级或2级，停药率较仅为8.6%。这些数据显示Dostarlimab除了在dMMR/MSI-H子宫内膜癌以外，在pMMR/MSS子宫内膜癌也有积极的抗肿瘤活性；此外，Dostarlimab用药间隔（Q6W）相较于其他PD-1/L1单抗更长，也是其优势之一。

 

 

在国产PD-1/L1单抗方面，基于ASTRUM-010研究，斯鲁利单抗已经于今年在国内获批MSI-H/dMMR实体瘤二线/后线治疗的适应症。今年ASCO大会报道了ASTRUM-010研究的更新数据[12]，该研究纳入了包括结直肠癌、子宫内膜癌等在内的108例（主要疗效分析人群和敏感性疗效人群分析各有5例子宫内膜癌）经过治疗的MSI-H/dMMR实体瘤患者，斯鲁利单抗在主要疗效分析人群和敏感性疗效人群中的ORR分别为39.7%和43.1%；中位DoR均未达到，1年DoR分别为92.1%和95.8%；中位PFS均未达到，1年PFS率分别为60.2%和69.4%；中位OS均未达到，1年OS率分别为74.5%和82.4%，这样持久、高效的疗效和生存获益达到甚至超过了国际上其他PD-1/L1产品。在安全性方面，斯鲁利单抗的≥3级AE仅为27.8%，≥3级irAE为3.7%，这在同类药物中也是比较低的。

 

 

 

无论是免疫治疗还是靶向治疗，在子宫内膜癌应用中仍离不开MSI-H/dMMR、HER2、NTRK基因融合等分子标志物的限制。近年来，免疫联合靶向治疗成为扩大治疗覆盖人群的探索策略。3期KEYNOTE-775研究已证实，相较于化疗，“可乐组合”（帕博利珠单抗＋仑伐替尼）二线/后线治疗可显著延长全人群（All comer）的PFS（18.3 vs 11.4个月；HR 0.62；95%CI：0.51~0.75；P＜0.001）[5]，该方案已经成为指南二线治疗的优选方案之一。今年ASCO大会进一步报道了该研究的PFS2探索性分析，联合组和化疗组分别有115/411例、200/416例接受了后续治疗，其中化疗组中有32例患者接受了“可乐组合”后续治疗。结果显示无论是全人群（16.0 vs 9.5个月；HR 0.56，95%CI：0.46~0.67）还是pMMR人群（14.4 vs 9.8个月；HR 0.62，95%CI：0.50~0.75），联合治疗的PFS2均较化疗有延长，亚组分析也显示一致的获益趋势[13]。

 

 

在免疫联合靶向治疗策略中也出现了国产方案的探索。2022年ASCO大会上，复旦大学附属肿瘤医院王华英教授汇报了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于复发或转移性子宫内膜癌二线/后线治疗的单臂2期研究[14]。结果显示良好的抗肿瘤活性和安全性，ORR为47.6%，中位PFS为11.8个月。

 

 

上述研究均为免疫联合靶向的双药方案。今年ASCO大会报道的2期EndoBARR研究[15]，则评估了抗血管生成＋抗PD-L1＋PARP抑制剂（贝伐珠单抗＋阿替利珠单抗＋卢卡帕利）三药方案用于经过1-2线治疗的复发或进展性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。在26例可评估患者中，三药方案的ORR为42%；中位无事件生存期（EFS）和OS分别为6.2个月和15.5个月；全人群、dMMR、pMMR的中位DOR分别为5.8个月、4.2个月、9.8个月。常见的≥3级不良事件为腹痛（19%）、LFT/淀粉酶升高（16%）、贫血（11%）、白细胞减少（8%）、高血压（8%）等。这是首个非化疗的靶免三药联合方案用于子宫内膜癌二线/后线治疗的临床研究，展现了积极的抗肿瘤活性和可控的安全性，但与既往靶免双药方案乃至单独免疫治疗的研究对比来看，三药方案的疗效似乎并没有进一步提升，期待未来能有更多大样本的临床研究提供更多信息。

 

 

在复发或转移性子宫内膜癌的一线治疗方面，目前仍以CP化疗±抗HER2治疗、激素治疗为主，其他化疗、抗血管生成、mTOR也可选；近期的研究中，探索了一线化疗后XPO1抑制剂维持治疗的模式，这种模式未来是否可以应用于其他免疫或靶向治疗也是值得进一步研究的；传统的激素治疗以ER或PR为主，CDK4/6通路抑制联合激素治疗同样提供了新的模式。在二线/后线治疗方面，目前主要基于MSI-H/dMMR、NTRK基因融合等分子分型来选择免疫或靶向治疗，而免疫联合靶向治疗的研究显示在全人群中有良好的疗效和安全性，可进一步扩大治疗的获益人群，未来更多组合方式的联合治疗，以及进一步向一线治疗拓展也是值得期待的。

 

参考文献：

 

[1]Miller DS，Filiaci VL，Mannel RS，et al.Carboplatin and Paclitaxel for Advanced Endometrial Cancer:Final Overall Survival and Adverse Event Analysis of a Phase III Trial(NRG Oncology/GOG0209).J Clin Oncol.2020;38(33):3841-3850.doi:10.1200/JCO.20.01076

 

[2]Bestvina CM，Fleming GF.Chemotherapy for Endometrial Cancer in Adjuvant and Advanced Disease Settings.Oncologist.2016;21(10):1250-1259.doi:10.1634/theoncologist.2016-0062

 

[3]NCCN Guidelines®Insights:Uterine Neoplasms，Version 1.2022

 

[4]Alvarez Secord A，Pothuri B，Backes F，et al.Genomic alterations，molecularly targeted therapy and race:Real world data from the Endometrial Cancer Molecularly Targeted Therapy Consortium.SGO 2022.

 

[5]Makker V，Colombo N，Casado Herráez A，et al.Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer.N Engl J Med.2022;386(5):437-448.doi:10.1056/NEJMoa2108330

 

[6]Ignace Vergote，et al.Prospective double-blind，randomized phase III ENGOTEN5/GOG-3055/SIENDO study of oral selinexor/placebo as maintenance therapy after first-line chemotherapy for advanced or recurrent endometrial cancer.SGO 2022.

 

[7]Konstantinopoulos PA，Lee EK，Xiong N，et al.Phase 2，two-stage study of letrozole and abemaciclib in estrogen receptor(ER)positive recurrent or metastatic endometrial cancer(EC).SGO 2022.

 

[8]Brian M，et al.KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15:A phase 3，randomized，open-label study of first-line pembrolizumab versus platinum-doublet chemotherapy in mismatch repair deficient advanced or recurrent endometrial carcinoma.ASCO 2022.

 

[9]Meredith A.Newton，et al.Ipatasertib，an oral AKT inhibitor，in combination with Bevacizumab exhibits anti-tumorigenic effects in pre-clinical studies for endometrioid endometrial cancer:Endometrial Cancer Molecularly Targeted Therapy Consortium.SGO 2022.

 

[10]Levent Mutlu，et al.In vivo and in vitro efficacy of enhertu in uterine serous carcinoma.SGO 2022.

 

[11]Ana Oaknin，et al.Dostarlimab in advanced/recurrent(AR)mismatch repair deficient/microsatellite instability–high or proficient/stable(dMMR/MSI-H or MMRp/MSS)endometrial cancer(EC):The GARNET study.ASCO 2022.

 

[12]Jin Li，et al.Updated efficacy and safety results from the phase 2 study of serplulimab，a novel anti-PD-1 antibody，in patients with previously treated unresectable or metastatic microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient solid tumors.ASCO 2022.

 

[13]Vicky Makker，et al.Efficacy of next line of therapy after treatment with lenvatinib(LEN)in combination with pembrolizumab(pembro)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with advanced endometrial cancer(aEC):Exploratory analysis of Study 309/KEYNOTE-775.ASCO 2022.

 

[14]Huaying Wang，et al.Camrelizumab plus apatinib in patients with advanced or recurrent endometrial cancer after failure of at least first-line therapy:Interim results of a single-arm phase II trial.2022 ASCO.

 

[15]William H.Bradley，et al.An open label，nonrandomized，multisite phase II trial combining bevacizumab，atezolizumab，and rucaparib for the treatment of previously treated recurrent and progressive endometrial cancer.2022 ASCO.

 

 

朱滔教授

 

妇瘤外科、主任医师、副教授、硕士生导师

 

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）副院长

 

浙江省核酸适体与临床诊治重点实验室副主任

 

美国MDanderson癌症中心访问学者

 

中国优生优育协会妇科肿瘤防治专委会常委

 

中国优生科学协会加速康复外科专委会常委

 

中国抗癌协会肿瘤标志物委员会妇科肿瘤专家组常委

 

浙江省预防医学会生殖健康专业委员会副主任委员

 

浙江省医师协会妇产科医师分会常委

 

浙江省抗癌协会妇科肿瘤专委会常委

 

浙江省医师协会理事

 

国际多中心LACC研究Senticol III研究分中心负责人

 

2015年9月荣获中美妇科内镜高峰论坛（AAGL）上海区域会议妇科视频秀比赛妇科恶性肿瘤组第一名

 

2017年6月荣获浙江省医学会妇科肿瘤学分会第一届手术视频比赛第一名

 

2021年5月荣获中国抗癌协会妇科肿瘤专委会视频比赛最佳视频

 

 

李璡教授

 

复旦大学附属肿瘤医院妇科副主任医师、医学博士

 

中华医学会妇科肿瘤学分会青委会委员

 

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会委员

 

上海市医学会妇产科分会青委会委员

 

《Journal of Gynecologic Oncology》审稿人

 

《中国癌症防治杂志》编委

 

《JCO》中文版主编

 

美国妇科肿瘤协会（SGO）International Scholar Travel Grant

 

中华医学科技奖

 

上海市科技进步奖

 

上海市抗癌协会科技进步奖

 

上海医学科技奖