根据发表在《临床肿瘤学杂志(JCO)》上的一项II期试验（NCT03675893）的结果，来曲唑和阿贝西利的双重抑制作用在复发性雌激素受体（ER）阳性子宫内膜样癌患者中显示出治疗反应和生存获益。

 

Panagiotis A.Konstantinopoulos

Dana-Farber癌症研究所妇科肿瘤转化研究主任

哈佛医学院医学副教授

 

子宫内膜样癌是最常见的子宫内膜癌，占子宫内膜癌病例的近80%。子宫内膜样癌是一种雌激素依赖型的肿瘤，但内分泌治疗的效果有限，研究人员假设，AI来曲唑和CDK4/6抑制剂阿贝西利的联合方案将在这一人群中诱导有前景的治疗反应。因此，研究人员设计了一项单臂、2阶段、II期研究，主要终点是客观缓解率（ORR）和≥6个月无进展生存（PFS）率。次要终点包括PFS、总生存（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。研究纳入病理证实的复发、转移或对标准治疗耐药的子宫内膜癌患者，所有子宫内膜癌患者都进入研究的第一阶段，第二阶段研究要求肿瘤组织学类型为子宫内膜样癌或具有子宫内膜样上皮成分的子宫内膜癌，ER阳性（免疫组化显示肿瘤细胞核免疫反应染色阳性比例≥1%），允许既往接受过内分泌治疗。排除既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者、活动性脑转移以及同时接受中等或强效CYP3A4诱导剂或强效CYP3A4抑制剂治疗的患者。

 

在2019年9月18日至2021年8月30日期间，共有30名患者入组，其中28名患者的肿瘤组织学类型为子宫内膜样癌，29名患者至少接受过一次化疗。患者接受2期推荐剂量的阿贝西利（150 mg，每日两次）和来曲唑（2.5 mg，每日一次），二者均为口服。

 

 

中位随访时间为12.5个月，总体缓解率和PFS均达到预定标准。在30例入选患者中，有9例缓解，客观缓解率（ORR）为30%（99%CI:14.7%-49.4%）。中位DOR为7.4个月（95%CI:3–不可评价[NE]）。13名患者（43.3%）病情稳定（SD），其中5名患者的SD为6个月或更长时间。

 

中位PFS为9.1个月（95%CI:3.5-16.5），6个月PFS率为55.6%（95%CI:35.1%-72.0%）；中位OS为21.6个月（95%CI:10.6-NE）。

 

在应答者中，8例患者的部分缓解（PR）被确认，1例未确认。在撤回同意之前，对于这位缓解未确认的可测量病变患者，其肿瘤缩小了-31%。所有获得疾病缓解的患者均患有子宫内膜样癌，其中4名有应答的患者之前接受过内分泌治疗，5名有应答的患者之前未接受过内分泌治疗。

 

这项研究的一个重要临床发现是，来曲唑/阿贝西利的治疗活性在既往接受过内分泌治疗的患者中得到了证实，内分泌方案包括芳香化酶抑制剂、他莫昔芬单药以及来曲唑/依维莫司和甲地孕酮/他莫昔芬组合方案。作者认为：“这些治疗反应表明，来曲唑/阿贝西利可能不会与其他内分泌疗法交叉耐药，可能是ER阳性子宫内膜样癌的一种可行的挽救性内分泌治疗方案。”

 

 

最常见的3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）是中性粒细胞减少症和贫血，分别发生于20%（n=6）和17%（n=5）的患者；未报告5级毒性。其他值得注意的TRAE包括腹泻[发生于70%（n=21），与阿贝西利有关]和肌酐升高[发生率33%（n=10）者，均为1级或2级]。

 

53%的患者（n=16）发生至少1次阿贝西利剂量减少，主要与腹泻（n=7）和疲劳（n=6）等不良反应有关；两名患者因出现毒性反应而需要停止治疗。

 

来曲唑/阿贝西利符合预先设定的标准，被认为值得在复发性ER阳性子宫内膜样癌患者（既往治疗线数不限）中进行进一步研究。安全性可接受，仅有两名患者因毒性而停药。没有新的安全性信号或意外毒性，不良事件与先前研究中观察到的数据相当。

 

参考文献

Konstantinopoulos PA，Lee EK，Xiong N，et al.A phase II，two-stage study of letrozole and abemaciclib in estrogen receptor-positive recurrent endometrial cancer.J Clin Oncol.Published online September 29，2022.doi:10.1200/JCO.22.00628