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精准分型,有效施治:邵志敏教授分享HER2低表达TNBC的研究进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/3/31 14:55:14  浏览量:7174

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DESTINY-Breast04研究为HER2低表达晚期乳腺癌提供了有效的治疗方案,并开启了“三元化”的抗HER2治疗格局。T-DXd将如何影响HR阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)的临床实践,并进一步扩大治疗的获益人群?在近日举行的2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛上,复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授与我们分享了他的真知灼见。

编者按:DESTINY-Breast04研究为HER2低表达晚期乳腺癌提供了有效的治疗方案,并开启了“三元化”的抗HER2治疗格局。T-DXd将如何影响HR阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)的临床实践,并进一步扩大治疗的获益人群?在近日举行的2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛上,复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授与我们分享了他的真知灼见。邵教授表示,DESTINY-Breast04研究是一项具有里程碑意义的研究;TNBC的“复旦分型”也进一步探讨了HER2低表达患者的分型和治疗;此外,Trop-2等新靶点的ADC正在加速研发中,邵教授领导国内参与的国际多中心3期TROPION-Breast02研究,则将为TNBC患者带来新的一线治疗选择。
 
HER2低表达乳腺癌大约占总体乳腺癌的45%~55%[1]。传统的大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对此类肿瘤的治疗效果甚微。长期以来,HER2低表达乳腺癌被归入HER2阴性乳腺癌,包括HR+/HER2-和三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗序列中。在传统定义的TNBC中,大约有30%为HER2低表达[1-2]。尽管PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂在TNBC中取得不少突破,但受到BRCA突变和PD-L1表达的限制,化疗失败的患者生存获益仅有几个月,亟需开发新的治疗方案以改善患者预后。
 
新一代抗体偶联药物T-DXd
为HER2低表达TNBC患者提供新的治疗选择
 
T-DXd是第三代抗体偶联药物(ADC),是由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子,与具有高活性的拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联而成,药物抗体比高达8:1,而且具有抗肿瘤“旁观者效应”。这些药物作用机制的改进,使得T-DXd不仅已经成功取代T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准,而且在HER2低表达晚期乳腺癌中也展现了积极的抗肿瘤活性。DESTINY-Breast04研究是第一个针对HER2低表达乳腺癌治疗成功的3期临床试验,结果显示达到主要终点,对于经过1~2线化疗(包括内分泌难治性患者)的HR+/HER2低表达患者,T-DXd可相较于医生选择的化疗显著改善PFS(HR 0.51,95%CI:0.40~0.64;P<0.0001);在ITT人群(HR 0.50,95%CI:0.40~0.63;P<0.0001)、HR-患者(HR 0.46,95%CI:0.24~0.89)中,疾病进展风险分别降低50%和54%;ITT、HR+和HR-患者OS也有一致获益[3]。
 
虽然包括TNBC(HR-/HER2低表达)在内的全人群PFS和OS并非主要研究终点,但在统计学设计中,ITT人群的PFS和OS参与了一类错误控制,因此全人群的PFS和OS获益具有统计学效力;另外,该研究中HR-患者样本量为60例,大约占ITT人群的11.1%,这与HR-/HER2低表达的流行率是一致的。基于此,FDA批准T-DXd用于经过治疗的不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌的相关适应症中,包括了HR+和HR-患者;最新版(2023 v1)的NCCN指南也T-DXd作为晚期TNBC二线治疗的优选方案[4]。
 
邵志敏教授指出,DESTINY-Breast04研究是乳腺癌治疗历史上一个重要的里程碑,不仅打破了抗HER2治疗的“二元化”格局,也为TNBC这一难治性乳腺癌提供了新的治疗选择。随着T-DXd进入临床实践,我们需要进一步解决肿瘤异质性对HER2诊断一致性的影响、HER2 IHC 0和1+的精准区分等问题,从而在TNBC中发现更多HER2低表达的患者,受益于T-DXd治疗。DESTINY-Breast06研究将也将聚焦HER2低表达晚期乳腺癌患者,入组患者相对更靠前线;而DESTINY-Breast08研究则将探讨不同T-DXd联合治疗方案。期待这些研究能够为HER2低表达TNBC患者的治疗带来更多循证医学证据。
 
TNBC“复旦分型”再升级
HER2低表达TNBC的精准分型和治疗探索
 
TNBC是一类异质性较强的肿瘤,也被称为“垃圾桶”;由于缺乏治疗靶点,患者的预后较差、死亡率较高,也被认为是最致命的乳腺癌。邵志敏教授团队绘制了全球最大的TNBC基因图谱,并提出了“复旦分型”:免疫调节型(IM)、腔面雄激素受体型(LAR)、基底样免疫抑制型(BLIS)、间质型(MES)[5]。在“复旦分型”中,根据免疫组化和基因检测结果精准选择靶向或免疫治疗,开展了FUTURE“伞式”研究,结果显示总体人群的ORR为29%,其中A组(LAR且存在HER2突变)患者的ORR达到了100%。
 
△三阴性乳腺癌“复旦分型”
 
随着T-DXd相关研究取得的突破,HER2低表达乳腺癌越来越受到关注。邵志敏教授团队在“复旦分型”的基础上,进一步揭示了HER2低表达TNBC的组学特征,确定了三个亚组:基底细胞型(BSL)、受体酪氨酸激酶相关(TKR)和间充质干细胞型(MSL)[6]。其中,TKR亚组存在HER2激活和下游MAPK信号转导,对ADC抗HER2治疗具有一定的疗效,但经过TKI预处理可抑制HER2信号转导、反馈环诱导无功能HER2的累积表达,从而增加ADC的抗HER2治疗敏感性。此外,BSL亚组可能对mTOR抑制剂和mTORC1通路抑制有效;MSL亚组对Bortezomib和CSCs通路抑制有效。
 
△HER2低表达TNBC的“复旦分型”

更多靶点的DXd-ADC研究探索
Dato-DXd或将为TNBC提供新的一线治疗方案
 
邵志敏教授指出,T-DXd是基于DXd-ADC平台研发的靶向于HER2的新型ADC,由于药物机制的升级,使其在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中展现了积极的治疗效果和安全性,改变了乳腺癌的治疗格局;同时,也证实了DXd-ADC平台技术的成熟。目前,DXd-ADC平台还有靶向于Trop-2、HER3、BH-7等不同靶点的新型ADC。Trop-2是当前ADC研发的另一个热门靶点,靶向于Trop-2的Dato-DXd(DS-1062a)已经展示了积极的抗肿瘤活性,1期TROPION-PanTumor01研究显示,Dato-DXd治疗晚期TNBC和HR阳性乳腺癌的ORR分别为31%和27%[7-8];2期BEGONIA研究中,Dato-DXd联合度伐利尤单抗用于未经治疗的晚期TNBC,ORR为73.6%[9]
 
值得关注的是,3期TROPION-Breast02将入组不适用PD-1/PD-L1抑制剂的局部复发无法手术或转移性TNBC患者,给予Dato-DXd或医生选择化疗(TPC)一线治疗[10],主要终点是PFS和OS。这项国际多中心研究中,邵志敏教授将作为中国Leading PI,领导复旦大学附属肿瘤医院等30家中国大陆的中心参与其中。期待该研究能够获得积极结果,为晚期TNBC患者带来更有效的治疗方案,并改变国内外TNBC的治疗格局。
 
总结
 
T-DXd开启了“三元化”的抗HER2治疗时代,将有不少HR-/HER2低表达的TNBC可从T-DXd治疗中获益;随着T-DXd对乳腺癌临床实践的改变,TNBC“复旦分型”进一步加入了HER2低表达的精准分型,包括BSL、TKR和MSL等三种亚型,期待未来能进一步探索不同的精准治疗方案;此外,靶向于Trop-2的Dato-DXd在TNBC也展现了积极的抗肿瘤活性,3期TROPION-Breast02或将提供新的TNBC一线治疗方案。
 
参考文献:
 
[1]Tarantino P,Hamilton E,Tolaney SM,et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488
 
[2]Miglietta F,Griguolo G,Bottosso M,et al.Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer.NPJ Breast Cancer.2021 Nov 24;7(1):149.
 
[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®).Breast Cancer,Version 1.2023—January 27,2023
 
[4]Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
 
[5]Jiang YZ,Liu Y,Xiao Y,et al.Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer:the FUTURE trial.Cell Res.2021;31(2):178-186.doi:10.1038/s41422-020-0375-9
 
[6]Lie Chen,et al.Multi-omics profiling of HER2-low breast cancer reveals clinically relevant subgroups and therapeutic pathways.2022 SABCS.Abstract P1-11-06.
 
[7]Meric-Bernstam F,Krop IE,Juric D,et al.Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study Evaluating Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)in Unresectable or Metastatic Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Breast Cancer.2022 SABCS.PD13-08.
 
[8]Bardia A,et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)in Advanced Triple-Negative Breast Cancer(TNBC):Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study.2022 ASCO.P6-10-03.
 
[9]Schmid P,et al.Dato-DXd+durvalumab as 1L treatment for unresectable locally a/mTNBC:updated results from BEGONIA arm 7.2022 ASCO.PD11-09.
 
[10]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml
 
邵志敏教授
复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任
《中国癌症杂志》主编
首批教育部“长江学者计划”特聘教授
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


HER2低表达TNBC

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