在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，免疫检查点抑制剂一线应用可以改善这部分患者的预后。在一项回顾性研究中，SLFN11的阳性表达预测了PARP抑制剂联合替莫唑胺在ES-SCLC患者中的获益，本研究旨在探索前线接受免疫加化疗后，在维持治疗阶段给予PARP抑制剂能否改善SLFN11阳性ES-SCLC患者的预后。

 

研究纳入SLFN11阳性（免疫组化H-score≥1）的ES-SCLC患者，这些患者接受了铂类化疗、阿替利珠单抗和依托泊苷的诱导治疗。前线治疗后未进展的患者，按1:1的比例随机分入阿替利珠单抗组（n=52）或阿替利珠单抗联合talazoparib维持治疗组（n=54）。研究基于PS评分以及是否接受胸部放疗进行分层，主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）以及安全性。主要研究终点在单侧10%的水平进行检测。

 

SWOG S1929研究设计

 

共计106例患者接受随机，中位随访时间5个月，患者中位年龄66.8（范围，44.6-84.0），48%为女性，89%为白人，96%的患者PS评分0~1分，25%的患者既往接受过胸部放疗。

 

患者基线特征

 

80例患者报道PFS事件，talazoparib+阿替利珠单抗组和单独接受阿替利珠单抗组的中位PFS分别为4.2个月和2.8个月（HR=0.70，80% CI: 0.52~0.94，P=0.056）。

 

无进展生存

 

OS数据尚不成熟，但两组间的OS无显著差异。单用阿替利珠单抗组的中位OS为8.5个月，talazoparib联合组为9.4 个月（HR=1.17；80% CI: 0.80-1.71；P=0.30）。

 

总生存

 

单用阿替利珠单抗组和talazoparib联合组的ORR分别为16%和12%，均为部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）分别为69%和59%。中位治疗持续时间分别为72（17-651）天和97.5（20-625）天。

 

可评估患者的缓解情况

 

3级或以上的血液学不良事件（AE）在 talazoparib 联合组比阿替利珠单抗单药组更常见（分别为 50%和4%；P<0.0001），3度及以上治疗相关非血液学AE发生率相似，分别为15%和13%，没有治疗相关的5度不良事件出现，3度及以上贫血发生率分别为37%和2%，talazoparib组有1例患者出现3度粒细胞缺乏性发热。3 名患者因毒性而停止治疗——2 名在阿替利珠单抗单药组，1 名在talazoparib组。没有与治疗相关的死亡。

 

治疗相关毒性

 

研究结论：这项研究达到主要研究终点，对于SLFN11阳性的广泛期小细胞肺癌患者，阿替利珠单抗治疗的基础上给予talazoparib维持治疗，可以改善患者预后。talazoparib组血液学AE的增加符合预期，主要是由3级贫血引起的。这项研究证明了在小细胞肺癌中进行生物标志物选择试验的可行性，为未来在选定的小细胞肺癌人群中评估新疗法铺平了道路。

 

 

PARP是DNA损伤应答过程中的关键酶，小细胞肺癌（SCLC）由于普遍存在TP53和RB1的缺失，高度依赖DNA损伤应答和细胞周期阻滞，而且SCLC组织高表达PARP蛋白，临床研究也发现SCLC的细胞系对PARP抑制剂非常敏感，因此PARP抑制剂成为SCLC充满希望的靶向治疗探索方向。

 

PARP抑制剂单药对SCLC的疗效是非常有限的，PARP抑制剂联合治疗是主要的研究方向。PARP抑制剂联合化疗，联合免疫，联合抗血管药物以及联合放疗在SCLC都进行了探索。但是在未经选择的患者中无论是PARP抑制剂联合化疗，还是PARP抑制剂联合免疫治疗与标准治疗相比并没有看到显著的临床获益，提示PARP抑制剂在SCLC的获益人群的探索至关重要。

 

临床前研究中通过对12631个基因与PARP抑制剂治疗SCLC的敏感性分析中发现SLFN11是与PARP抑制剂敏感性相关位于前列的基因。在细胞系的研究中证实SLFN11表达与SCLC对PARP抑制剂的敏感性相关，在动物模型中进一步证实SLFN11免疫组化高表达的SCLC鼠模型对PARP抑制剂的治疗更敏感性，提示SLFN11免疫化学表达是SCLC接受PARP抑制剂治疗的潜在的标志物。在替莫唑胺联合Veliparib或者安慰剂治疗复发SCLC的Ⅱ期研究也进行了探索性分析，发现SLFN11阳性表达的患者接受Veliparib联合替莫唑胺治疗有更长的PFS（5.7 vs 3.6个月，P=0.009）和OS（12.2 vs 7.5个月， P=0.014），提示SLFN11表达与替莫唑胺联合Veliparib的疗效相关，而在替莫唑胺联合安慰剂组SLFN11的表达与PFS和OS没有相关性。在Veliparib联合EC方案一线诱导治疗后Veliparib维持治疗ES-SCLC的II期研究中也发现SLFN11阳性表达的患者接受Veliparib联合EC诱导治疗及Veliparib维持治疗可显著延缓疾病进展（HR=0.6，95% CI: 0.36-0.97）。临床研究的探索分析中也提示SLFN11表达可能是PARP抑制剂治疗SCLC疗效预测标志物，但仍然需要前瞻性研究验证。

 

 

SWOG S1929是首个前瞻性设计的标志物引导下的PARP抑制剂治疗SCLC的研究。研究纳入初治的ES-SCLC，首先接受阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗4个周期，没有进展的患者随机接受talazoparib联合阿替利珠单抗（A+T组）或者阿替利珠单抗单药（A组）维持治疗。这项研究从标志物选择的人群和高效的治疗策略两个角度探索了如何提高ES-SCLC一线免疫治疗疗效。目前关于高效治疗的策略探索众多，包括在免疫联合化疗的基础上增加抗血管药物，免疫联合化疗的基础上增加胸部局部放疗，免疫联合化疗诱导治疗后调整维持治疗策略也是重要的探索方向。PARP抑制剂能够活化STING信号，诱导IFN-β、IL-5、IL-10等炎症相关基因的表达，增加趋化因子CXCL10和CCL5的水平，募集和活化T细胞，改善肿瘤免疫微环境，与PD-1/PD-L1抑制剂发挥协同作用。一些小样本、单臂的研究中免疫诱导治疗后采用PARP抑制剂联合免疫治疗维持也到了初步的疗效。

 

SWOG S1929研究采用随机设计，以标准免疫维持治疗作为对照，对PARP抑制剂联合免疫疗法维持治疗能否带来额外获益更有说服力。SWOG S1929研究的主要终点是PFS，次要终点包括ORR、OS和毒性。研究发现A+T组和A组的中位PFS分别为4.2个月和2.8个月（HR=0.70，80% CI: 0.52-0.94），在SLFN11阳性的患者中，PARP抑制剂联合免疫疗法可以显著延缓患者的疾病进展。两组的OS分别为9.4个月和8.5个月，虽然数值上更长，但没有统计学差异。这项研究满足了主要研究终点，证实在SLFN11阳性的ES-SCLC患者中，阿替利珠单抗联合talazoparib进行维持治疗可以获得显著的PFS改善，但是SLFN11在SCLC中作为PARP抑制剂疗效预测标志物依然没有尘埃落定。

 

 

首先，SWOG S1929是一项II期研究，样本量有限，仍然需要大样本前瞻性III期研究进行验证。虽然这项研究满足了主要终点，但是统计假设是单侧10%的检验水准，即得出SLFN11阳性患者接受阿替利珠单抗联合talazoparib治疗有更长的PFS的结论是存在20%的假阳性风险的。而且两组的OS、ORR没有显著的差异，也增加不确定性。

 

其次，免疫治疗的加入增加了疗效预测标志物评价的复杂性。既往发现SLFN11作为潜在的疗效预测标志物，主要是从针对DDR机制的治疗的研究中获得的（PARP抑制剂单药，或者联合化疗）。在度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗复发SCLC的2期研究中有2例患者对治疗有应答，1例为CR，1例为PR，对2例患者肿瘤组织分析显示为有密集的淋巴细胞浸润的炎症型肿瘤，但这项研究没有分析SLFN11表达的情况。虽然有研究通过RNA-seq分析发现SCLC细胞系中SLFN11高表达与免疫调节通路富集相关，但是SLFN11高表达是否肿瘤微环境呈现为有更多免疫细胞浸润的炎症型仍需探索。目前仅通过SLFN11的表达来评价PARP抑制剂联合免疫治疗的疗效具有局限性。

 

再次，PARP抑制剂联合治疗在SCLC的探索中也发现了其他潜在的可能与疗效相关的标志物。在奥拉帕利联合替莫唑胺治疗复发SCLC的I/II期研究中进行了RNA测序发现炎症相关基因（CEACAM1，TNFSF10，TGIF1，OAS1）与奥拉帕利联合替莫唑胺治疗的敏感性相关，而MYC靶基因（EIF4A1）与耐药相关。这些潜在的标志物也需要进一步验证。

 

最后，SLFN11的表达受到治疗的影响，是动态变化的，SWOG S1929研究并没有要求收集患者诱导治疗后的标本，收集的是存档的标本，因此不能准确的反应患者开始维持治疗时SLFN11的表达情况，也是评估SLFN11作为预测疗效的一个混杂因素。目前也有研究探索通过CTCs中SLFN11的表达状态实现对SLFN11动态监测，可能是未来评估SLFN11表达与PARP抑制剂相关性更好的策略。

 

SWOG S1929研究是SCLC中以标志物引导的个体化治疗的重要探索，这项研究让我们看到通过标志物筛选指导SCLC治疗的可能性，是未来SCLC中评估药物疗效的途径。

 

参考文献

Karim NFA， Miao J， Reckamp KL， et al. SWOG S1929: Phase II randomized study of maintenance atezolizumab （A） versus atezolizumab + talazoparib （AT） in patients with SLFN11 positive extensive stage small cell lung cancer （ES-SCLC）. ASCO 2023. June 2-6， 2023. Abstract 8504.

 

一级教授，国家临床重点专科学科带头人

博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员