激素受体阳性（HR+）人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌在所有乳腺癌中占比>70%[1]，CDK4/6抑制剂的应用为该部分晚期患者的生存带来了突破性改善。但部分复发转移患者会产生内分泌耐药，从而降低治疗效果。2023年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2023）已于10月20日在西班牙马德里拉开帷幕，会议期间王晓稼教授的安罗替尼联合氟维司群方案入选大会壁报（452P）[2]，为这部分患者带来了新的治疗希望。《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授进行深入分享。
编者按：激素受体阳性（HR+）人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌在所有乳腺癌中占比>70%[1]，CDK4/6抑制剂的应用为该部分晚期患者的生存带来了突破性改善。但部分复发转移患者会产生内分泌耐药，从而降低治疗效果。2023年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2023）已于10月20日在西班牙马德里拉开帷幕，会议期间王晓稼教授的安罗替尼联合氟维司群方案入选大会壁报（452P）[2]，为这部分患者带来了新的治疗希望。《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授进行深入分享。
HR+乳腺癌的内分泌治疗经历了卵巢去势和他莫昔芬时代，以及第三代芳香化酶抑制剂时代，晚期乳腺癌还经历了雌激素下调剂氟维司群时代。随着近年来CDK4/6抑制剂的诞生，整个乳腺癌内分泌治疗进入了CDK4/6抑制剂时代（从晚期阶段到辅助强化阶段）。由于第三代芳香化酶抑制剂（AIs）已经成为目前大部分乳腺癌患者主要的辅助内分泌治疗药物，因此，这类患者一旦复发转移（绝大部分属于第三代芳香化酶抑制剂进展或耐药的患者），我们曾经选择了氟维司群，但是，AIs耐药后的患者PFS仅仅6个月余，显然无法满足临床需求。好在已经有了多个CDK4/6抑制剂面世，并大部分进入了医保支付，这类患者的整体PFS达到1至2年。
2023年CSCO-BC等各大指南都有全面的推荐：
- 未经内分泌治疗：Ⅰ级推荐调整为AI+CDK4/6i（哌柏西利、阿贝西利）；Ⅱ级推荐新增AI+瑞波西利；
- TAM治疗失败：Ⅰ级推荐调整为AI+CDK4/6i（哌柏西利、阿贝西利）；AI+西达本胺由Ⅰ级调整为Ⅱ级；Ⅱ级推荐新增“AI+达尔西利”，“AI+瑞波西利”，“AI+依维莫司”；
- NSAI治疗失败：Ⅰ级推荐调整为氟维司群+CDK4/6i（哌柏西利、阿贝西利、达尔西利）；SAI+西达本胺由Ⅰ级调整为Ⅱ级，Ⅱ级推荐新增“FUL+瑞波西利”；氟维司群由Ⅱ级推荐调整为Ⅲ级推荐；
- SAI治疗失败：Ⅰ级推荐调整为氟维司群+CDK4/6i（哌柏西利、阿贝西利、达尔西利）；Ⅱ级推荐新增“氟维司群+瑞波西利”，“氟维司群+依维莫司”；氟维司群由Ⅱ级推荐调整为Ⅲ级推荐。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（AI或者氟维司群等）的策略已被证实能够延长HR+/HER2-晚期乳腺癌（MBC）患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）。如众多关键性临床III期研究PALOMA系列、MONALEESA系列、Monarch系列以及国内的DAWNA系列研究，不管是一线还是二线、绝经前还是围绝经期或绝经期，都显示了相比单药内分泌治疗药物，AIs或氟维司群联合或OFS等具有更好的疗效。
但是一旦进入后CDK4/6抑制剂（即CDK4/6抑制剂治疗进展后），患者就会对很多的内分泌治疗药物产生耐药。内分泌耐药是激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗难题之一，根据耐药机制，内分泌治疗引入靶向药物有望逆转或延迟耐药，已有临床研究取得阳性结果。另外，关于寻找分子标志物及选择获益人群方面，也是这个领域发展的重要方向。
虽然有观察性研究显示，在病情进展时，继续使用CDK4/6抑制剂并改变内分泌治疗方案具有潜在的临床获益。但也有不少的尝试取得阳性结果，因此今年指南对于CDK4/6i治疗失败的情况下，在Ⅱ级推荐中将“另一种CDK4/6i+内分泌”顺序前移；原“西达本胺+内分泌”调整为“其他靶向药（如依维莫司、西达本胺、阿培利司）+内分泌”等。
多项基础实验表明，微血管形成是乳腺癌侵袭或转移的重要因素之一。乳腺癌转移病灶必须建立一套属于自己的血管网络，以打破宿主内在微环境的影响，肿瘤的转移过程也以微血管生成为起始。因此，从肿瘤血管形成源头上进行阻止，有望降低远处转移几率、改善乳腺癌患者的预后。前期临床试验也证实，当内分泌治疗联合抗血管生成药物后，患者的生存获益会获得一定提升。CALGB 40503研究显示，与来曲唑单药相比，加入贝伐珠单抗使患者的一线治疗PFS显著延长，分别为15.6个月和20.2个月，患者的疾病进展风险降低了25%（HR 0.75，95%CI 0.59-0.96，P=0.016）。另一项LEA研究对比了氟维司群（或来曲唑）联合贝伐单抗与氟维司群（或来曲唑）单药的PFS。结果发现，HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，联合用药组与内分泌单药组的临床获益率（CBR）分别为77%和67%，中位PFS分别为19.3个月和14.4个月。提示抗血管生成药物贝伐珠单抗联合内分泌治疗对这类HR+/HER2-的MBC患者有一定疗效。
安罗替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、RET、c-Kit以及c-Met等多个靶点发挥强效抗癌作用，在晚期乳腺癌中有着较大的应用潜力。本研究是一项前瞻性、单臂、开放标签、单中心、探索性II期临床研究，旨在评估安罗替尼与氟维司群联合使用是否可延缓既往接受AIs治疗的HR+/HER2-晚期复发转移性乳腺癌患者耐药性，以及对于CDK4/6抑制剂经治患者的来疗效和安全性。
研究纳入经组织学确诊的HR+/HER2-乳腺癌患者，既往接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗后疾病进展，接受不超过一次的针对转移性疾病的系统化疗。给予氟维司群联合安罗替尼治疗，每8周进行一次疗效评估，研究过程中，受试者因安罗替尼相关的不良事件可下调安罗替尼的给药剂量（12 mg、10 mg、8 mg依次下调，不允许跨剂量调整），8 mg剂量水平下无法耐受的受试者需终止研究。氟维司群在本研究中不进行剂量调整。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、CBR、OS和安全性。
数据截止2023年9月13日，共入组27例患者，其中可评估患者26例（至少一次肿评），中位随访时间10.7个月（95%CI 8.8个月-12.6个月），ORR为19.2%（95%CI 6.6%-39.4%），DCR为76.9%（95%CI 56.4%-91.0%），维持SD且持续至少6个月的患者仅4例，CBR为34.6%（95%CI，17.2%-55.7%）。全人群mPFS为7.6个月（95%CI 3.1个月-12.1个月）。亚组分析显示，相对于接受过CDK 4/6抑制剂的患者（4.6个月，95%CI 2.6个月-6.7个月），既往未接受CDK 4/6抑制剂的患者具有更长的mPFS（14.8个月，95%CI 1.7个月-27.9个月）（HR 2.88，P=0.055）。
主要不良事件（≥10%）包括：高血压（50.0%），体重下降（23.0%），蛋白尿（19.2%），促甲状腺激素增加（19.2%），手足综合征（19.2%），血小板计数降低（15.3%）。8例患者观察到3级高血压（30.8%），1例患者观察到3级手足综合征（3.8%），1例患者观察到3级体重下降（3.8%）。
结果表明，安罗替尼联合氟维司群用于既往接受AI治疗的转移性乳腺癌展现出良好的疗效，且不良反应可接受。亚组分析发现，既往未接受过CDK4/6抑制剂的患者比接受过CDK4/6抑制剂治疗患者的PFS获益更佳，mPFS分别为14.8个月和4.6个月。目前，由于可及性和耐受性问题，仍存在大量患者一线未能使用CDK4/6抑制剂进行治疗，本研究为这些患者的后续治疗提供了新的思路。
▌参考文献：
1.徐兵河.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的进展与未来[J].中华肿瘤杂志，2021，43(4):431-442.
2.X.Wang，et al.A phase II trial of anlotinib and fulvestrant in patients with metastatic breast cancer previously treated with an aromatase inhibitor.ESMO 452P.
王晓稼教授
浙江省肿瘤医院
博士、主任医师（二级）博士生及博士后导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科主任医师、教授
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会（筹）牵头人
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
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