编者按：铁粒幼细胞性贫血（SA）是由于幼红细胞线粒体缺陷，导致血红素原卟啉环合成障碍和铁利用不良，使三价铁在幼红细胞线粒体中沉积引起的一组异质性贫血综合征。其特点是骨髓中铁粒幼细胞增多，出现环形铁粒幼细胞，并伴无效性红细胞生成，临床表现为小细胞低色素性贫血和体内铁负荷过度^[1]。根据病因不同，可以分为遗传性铁粒幼细胞性贫血（CSA）、继发性铁粒幼细胞性贫血、原发性铁粒幼细胞性贫血（骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞）。铁粒幼细胞性贫血发病率低，在临床工作中需详细询问病史、细致体格检查、综合分析实验室检查，以明确诊断及正确治疗。《肿瘤瞭望》特别邀请郑州大学第一附属医院儿童血液肿瘤科李欢欢主治医师分享一例小儿X连锁-遗传性铁粒幼细胞性贫血行异基因造血干细胞移植诊治过程，并邀请郑州大学第一附属医院儿童血液肿瘤科王叨教授进行点评，探讨小儿遗传性铁粒幼细胞性贫血的诊治方案。

 

 

患儿，张某某，男，13岁，2023年02月以“面色苍白13年余”入我院。于3月龄查血红蛋白50 g/L左右，考虑缺铁性贫血，口服铁剂5个月治疗无效，血红蛋白仍低于60 g/L，输注红细胞后血红蛋白暂升至90 g/L，后均低于80 g/L。8月龄至上级医院，查血常规：白细胞7.3×10^9/L，血红蛋白61 g/L，网织红细胞2.4％，血小板275×10^9/L，中性粒细胞18％，淋巴细胞76％，MCH、MCV、MCHC均低于正常参考值。直接抗人球蛋白试验：阴性。血清铁：241.0 ug/dl，总铁结合力：272.0 ug/dl，铁蛋白：152.7 ng/ml。血红蛋白电泳：HbA 97.1％，HbF 0.4％。肝功能：AST 67 IU/L，ALT 75 IU/L。骨髓细胞形态学：增生活跃，粒系晚幼粒和杆状核细胞构成比偏低，其他阶段细胞构成比大致正常；部分成熟阶段细胞可见中毒颗粒；红系统增生尚可，以中晚幼红为主，粒红比值偏低，成熟红细胞体积大小不等，部分细胞中空，可见变形；巨核细胞及血小板不减少；可见幼稚细胞（疑似幼林）占3％。骨髓有核红细胞内铁染色：70%，其中环状铁粒幼红细胞13%。骨髓有核红细胞外铁染色铁染色：（+）。全外显子测序及地中海贫血二代、三代基因检测均为阴性。当地医院按“1.铁幼粒细胞性贫血2.肝损伤”给予输血、保肝对症治疗，之后反复当地输血对症治疗。7年前，即6岁时，再次至上级医院诊治，按“铁粒幼细胞性贫血”口服维生素B6（60 mg qd)治疗，效差，仍需间断输血。生后至今共输红细胞80余次，血红蛋白维持在80-90 g/L波动，1个月后降至40-60 g/L。本次因面色苍白加重，门诊查血常规示血红蛋白48 g/L，遂以“重度贫血查因”收住院。

 

 

神志清，精神可。发育落后，身高133 cm，身材矮小。营养中等，体型匀称，贫血面容。全身皮肤黏膜苍白，无出血点、瘀点及瘀斑。全身浅表淋巴结未触及肿大。心律齐，心尖部可闻及收缩期吹风样杂音。肝脏肋缘下4 cm，脾脏肋缘下3.5 cm，均质韧、无压痛。神经系统查体未见异常。

 

 

小细胞低色素性贫血是指人体外周血红蛋白含量、MCH、MCV、MCHC都低于正常值下限的一种常见贫血类型，多见于缺铁性贫血、地中海贫血、慢性疾病性贫血、铁粒幼细胞性贫血。婴幼儿、儿童长期贫血会影响身体及智力的生长发育。

 

本例患儿生后数月出现重度贫血，无感染、失血病史，生后母乳喂养，按时添加辅食，补充铁剂贫血症状无改善，可排除缺铁性贫血和慢性疾病性贫血。结合患儿婴儿期发病，重点考虑遗传性或先天性贫血，全外显子测序及地中海贫血基因检测均为阴性，骨髓有核红细胞铁染色阳性，可见环状铁粒幼红细胞，诊断为铁粒幼细胞性贫血，给予维生素B6治疗仍无效，是否为其他疾病引起贫血，需要进一步完善贫血相关检查协助诊治及鉴别诊断^[2]。

 

 

血常规+网织红细胞计数:白细胞计数3.23×109/L，红细胞计数2.53×10^12/L，血红蛋白56.0g/L，血小板计数206×10^9/L，中性粒细胞绝对值0.74×10^9/L，平均红细胞体积74.00 fL，平均红细胞血红蛋白含量22.00 pg，平均红细胞血红蛋白浓度299.00 g/L，网织红细胞百分数1.87%，网织红细胞绝对值47.30×10^9/L；

 

外周血细胞形态及性质：成熟红细胞大小不等，以小细胞为主，色素充盈欠佳，部分细胞中心过浅染（图1）；

 

铁三项:血清铁38.50μmol/L，铁蛋白1240.30 ng/mL，不饱和铁结合力2.50μmol/L；总铁结合力41μmol/L；

 

叶酸+B12组合:叶酸1.78 ng/mL，维生素B12 385.00pg/mL；

 

血型：O型RH阳性；

 

骨髓涂片细胞学检查1.取材，涂片，染色可2.骨髓增生活跃粒系占31.2%，红系占32.8%，粒:红=0.92:1 3.粒系比值减低，细胞形态大致正常，可见嗜酸细胞4.红系比值增高，部分细胞胞体较小，胞浆量少，成熟红细胞大小不等，以小细胞为主，色素充盈欠佳，部分细胞中心过浅染5.淋巴细胞比值增高6.全片未见异常细胞及寄生虫7.全片共见巨核细胞91个，分类25个，幼稚巨核细胞1个，成熟有血小板形成巨核细胞1个，成熟无血小板形成巨核细胞23个，可见成堆及散在血小板。骨髓铁染色:细胞外铁:无髓小粒，细胞内铁阳性率93%，环形铁粒幼细胞:9%，NAP:阳性（图2）；

 

 

患儿血红蛋白电泳报告：HbA 97.9％，HbA2 2.1％，患儿父亲血红蛋白电泳报告：HbA 96.3％，HbF 0.9%，HbA2 2.8％，患儿母亲血红蛋白电泳报告：HbA 97.9％，HbA2 2.1％。

 

Coombs试验、Ham试验、糖水试验：均阴性；

 

高铁血红蛋白还原实验、红细胞渗透脆性实验：均阴性；

 

肝肾功、电解质、心肌酶、血凝试验、免疫球蛋白补体测定均未见明显异常；

 

超声：肝大并轻度弥漫性回声改变，脾大；心内结构及功能未见明显异常。

 

头颅MRI:1、双侧基底节区异常信号，变性、代谢性病变?请结合临床；2、颅板T1WI信号弥漫性减低，血液系统疾病所致?3、双侧额顶部颅板显示较厚；4、右侧额枕部颅板异常信号；

 

CT:胸部平扫未见明显异常。心腔密度减低，考虑贫血?肝脏密度均匀性增高，代谢性疾病考虑；

 

肝脏MRI铁定量测定：肝大；肝脏、脾脏、胰腺T2信号减低，考虑铁沉积，肝脏为著；

 

生长发育：身高落后133cm，体重、智力发育与同龄儿相符。

 

家族史：无特殊。

 

 

1.重度贫血：遗传性铁粒幼细胞贫血？

 

2.输血依赖性铁过载

 

3.生长发育迟缓

 

应用高通量高深度全基因组测序技术：

 

患儿基因检测结果：受检者在X-连锁铁粒幼细胞贫血1型、X-连锁红细胞生成性原卟啉症相关基因ALAS2存在一处半合子变异。

 

其母基因检测结果：ALAS2基因c.-15-2186C>G位点chrX:55054634存在杂合变异。

 

 

最终贫血病因明确诊断为：X连锁-铁粒幼细胞性贫血

 

 

X连锁-铁粒幼细胞性贫血是一种遗传性贫血疾病，如果口服维生素B6治疗无效，长期输血依赖，异基因造血干细胞移植是唯一根治性治疗手段^[3]。征得家属同意后，于2023-09-07转入移植舱，给予BU/Flu/Cy预处理化疗，于2023-09-15回输中华骨髓库非血缘供者外周血干细胞（MUD，女→男，A+→O+）：MNC 11.63×10^8/kg，CD34 5.14×10^6/kg，移植期间患儿出现发热、吐泻、电解质紊乱、意识昏迷、低氧血症、脓毒症休克等，积极给予抗感染及补液、纠正电解质紊乱、抗休克、氧疗等对症处理，生命体征渐稳定。移植后+17天，中性粒细胞植入，移植后+18天，血小板植入。移植1个月后复查血常规（2023-10-16）：白细胞计数4.41×10^9/L，红细胞计数3.47×10^12/L，血红蛋白111.0g/L，血小板计数108×10^9/L，中性粒细胞绝对值3.03×10^9/L，平均红细胞体积96.90 fL，平均红细胞血红蛋白含量32.10pg，平均红细胞血红蛋白浓度331.00 g/L，血象恢复正常。现病情稳定，继续祛铁及抗排异治疗，院外定期复查随访。

 

 

对于先天遗传性贫血，除依靠实验室检查外，遗传因素需行基因检测。

 

本例患儿3月龄即出现重度贫血，倾向于先天遗传性贫血。贫血呈小细胞低色素性贫血，无明确感染、失血史，无特殊用药或铅等毒物接触史，补充铁剂治疗无效，排除缺铁性贫血，考虑地中海贫血或铁粒幼细胞性贫血。本人及父母血红蛋白电泳报告均有异常，地中海贫血不能排除，后在骨髓形态学发现较高比例环状铁粒幼细胞，铁粒幼细胞学贫血也有可能，患儿婴儿期即发病，考虑先天遗传性因素可能性较大，但多次查全外显子基因测序结果未发现相关致病基因，不能明确诊断。对于高度考虑先天遗传性因素疾病，可考虑全基因组测序检测，结果示：X-连锁铁粒幼细胞贫血I型，位于1号内含子相关基因ALAS2存在一处半合子变异，其母ALAS2基因携带杂合变异，符合X染色体连锁遗传的模式，相关疾病与患者临床表现吻合。最终，该患儿明确其诊断为X-连锁铁粒幼细胞性贫血（XLSA）。

 

铁粒幼细胞性贫血（CSA）是一种铁利用障碍性疾病，铁在线粒体中被用来合成血红素和铁硫簇(Fe-S)，参与血红素、Fe-S合成或Fe-S转运的基因变异会导致线粒体中铁沉积，导致铁过载性、红细胞无效生成。作为一种罕见病，CSA按遗传方式分为X染色体连锁遗传（XLSA）、常染色体遗传、线粒体病伴发遗传。XLSA是CSA最常见的亚型，X染色体上编码红系δ-氨基γ酮戊酸合成酶（ALAS-2）的基因突变，使ALAS-2和磷酸吡哆醛的亲和力发生改变，造成ALA合成酶缺陷^[4]。ALAS2基因突变所致的CSA约占50%以上，红系特异性ALAS2基因定位于Xp11.21上，全长约22kb，由11个外显子构成，外显子5～11编码C末端高度保守部分，编码蛋白活性区约440个氨基酸，该区域出现突变会影响其蛋白的生物学活性。

 

CSA常见早期症状面色苍白、乏力、软弱，贫血多为中度。严重贫血可致幼儿及少儿生长发育迟缓。贫血多为小细胞低色素性。网织红细胞正常或轻度增高，白细胞、血小板数多正常，红细胞渗透试验增强或降低。骨髓中红系细胞过度增生，可见双核原红细胞，可伴粒系、巨核系病态造血；铁染色显示铁粒幼细胞高达80%～90%，环形铁粒幼细胞大于15%。血清铁、转铁蛋白饱和度及铁蛋白均增高，肝活检显示铁质沉积与细小结节状肝硬化，提示储存铁增高。

 

CSA目前没有统一治疗方案。由于吡哆醇（维生素B6）作为辅因子可增强ALAS2酶的活性，诊断为本病者均应试用大剂量维生素B6（100～200 mg/d）；约有不到半数的病例能减轻症状，XLSA可能对口服维生素B6更为有效。长期高剂量输血患者应祛铁治疗，除预防多脏器功能不全等并发症，还可增强维生素B6的疗效，显著提高血红蛋白水平。患者贫血严重程度、发病年龄及其对补充维生素B6的反应与ALAS2蛋白结构中氨基酸改变的位置和类型的不同有很大差异[5]。

 

对维生素B6治疗有效患者能较好的生存多年，无效者多因骨髓衰减、严重贫血、心律失常、肝功能衰减或继发感染而死亡。因此对维生素B6无效者及早行造血干细胞移植是根治本病的唯一治疗方法。

 

 

遗传性铁粒幼细胞贫血是一种罕见的异质性遗传性红细胞生成障碍性疾病，其特征是由于发育中的成红细胞线粒体中铁的病理沉积而在骨髓中出现环状铁粒幼细胞。该病常见的症状包括疲劳、头晕、心跳加速、皮肤苍白、肝脾肿大，随着时间的推移，会导致心脏病和肝硬化，临床上和缺铁性贫血不容易区分，只能通过基因检查来确诊。大约三分之二的XLSA病例最初对维生素B6治疗有反应，后来可能变得无反应。输血是目前对维生素B6无反应的严重输血依赖型XLSA儿童的主要治疗方法。然而，长期输血存在输血相关并发症和铁超载继发的器官功能损害，造成对患儿的二次伤害。造血干细胞移植是目前根治该病的唯一手段。

 

参考文献：

 

[1]胡亚美，江载芳，申昆玲，等.诸福棠实用儿科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社，2015:1835-1836.

 

[2]张尧，田亚平，何玺玉，王琳，杨艳玲.遗传代谢病所致贫血的诊疗专家共识[J].标记免疫分析与临床，2021，28(10):1626-1634.

 

[3]LI J，CHEN L，LIN Y，et al.Novel mutations in the ALAS2 gene from patients with X-linked sideroblastic anemia[J].Int J Lab Hematol，2020，42(4):e160-e163.

 

[4]韩潇，张诚，张曦，文钦.先天性铁粒幼细胞贫血相关基因及诊治研究进展[J].重庆医学，2022，51(23):4100-4106.

 

[5]Fujwara T，Harigae H.Molecular pathophysiology and genetic mutations in congenital sideroblastic anemia[J].Free Radic Biol Med，2019，133:179-185.