肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA）是指肿瘤患者在疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。作为恶性肿瘤常见的伴随疾病之一，我国的CRA发病率为49.24%，但是治疗率仅为7.16%[1]，诊疗现实与患者需求之间存在着巨大差距，亟需进一步规范。在近日举行的苏肿-大咖云谈2023恶性肿瘤年终盘点暨东部肿瘤罕见突变联盟罕见靶点紫金论坛上，中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授分享了“肿瘤贫血的管理规范与临床实践”报告，《肿瘤瞭望》特别总结整理相关内容，以飨读者。
编者按：肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA）是指肿瘤患者在疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。作为恶性肿瘤常见的伴随疾病之一，我国的CRA发病率为49.24%，但是治疗率仅为7.16%[1]，诊疗现实与患者需求之间存在着巨大差距，亟需进一步规范。在近日举行的苏肿-大咖云谈2023恶性肿瘤年终盘点暨东部肿瘤罕见突变联盟罕见靶点紫金论坛上，中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授分享了“肿瘤贫血的管理规范与临床实践”报告，《肿瘤瞭望》特别总结整理相关内容，以飨读者。
肿瘤贫血管理的相关规范
CRA是肿瘤治疗过程中的一大难题，因为CRA不仅会影响治疗疗效（尤其影响化疗方案按时足量的进行），同时也会严重影响患者的生活质量。基于国内外针对CRA的研究进展和治疗指南，以及国内医生相关调研，2023版中国肿瘤相关贫血诊治专家共识强调了CRA的治疗原则是纠正贫血并改善患者生活质量[1]；并指出CRA的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。输血的整体目标为治疗或预防血液携氧能力的不足，以改善机体组织的供氧情况。然而输血可能会导致输血相关性反应、输血相关性循环过载、病毒传播、细菌污染、铁过载和红细胞同种异体免疫等一系列风险。
而对于血红蛋白（Hb）＜6 g/dL的患者，需要输血同时给予促红细胞生成素（EPO）治疗（图1）。共识推荐[1]，Hb≤10 g/dL时即可起始EPO治疗；而如果Hb超过12 g/dL，则需要根据患者的个体情况减少EPO剂量或者停止使用EPO。原则上，Hb＜8 g/dL时，不建议肿瘤患者进行化疗治疗。
图1肿瘤贫血患者EPO使用方法和剂量
2023版CRA共识治疗部分纳入补充铁剂相关内容[1]，指出补充铁剂的治疗目标是助力Hb合成，但需要注意胃肠道刺激甚至便秘（口服铁剂）、输注反应甚至严重过敏（静脉铁剂）、肝损伤的风险。对于绝对性缺铁患者（铁蛋白≤30μg/L且转铁蛋白饱和度<20%），须行补铁治疗。而对于肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者，持续使用EPO会引起功能性缺铁（铁蛋白≤500μg/L且转铁蛋白饱和度<50%），影响后续促红细胞生成素类药的治疗效果，建议联合EPO使用肠道外铁剂。
此外，2023版CRA共识首次推荐采用中医中药治疗CRA，CRA的中医病因病机类似于中医学血枯、萎黄、虚劳、血虚证等范畴，但这些病证名并没有充分体现，为规范其名称，中华中医药学会血液病分会组织行业专家反复讨论认为，CRA是“癌”和（或）“毒”导致血液虚少或枯竭，涉及脾胃、心、肝、肾等多脏器病变以及气血、阴阳失衡的复杂变化过程[1，2]。
由于血源紧张，全球都在实施更加严格患者血液管理（PBM）。贫血管理作为PBM的基本原则之一，需要注意贫血的早期识别和全程监测、提高对贫血的耐受性，并及时使用循证医学所支持的药物干预，以支持造血、确定贫血的病因和促进因素、合理输血。贫血管理涉及多个临床学科，需要多学科团队（包括肿瘤科、血液科、外科、介入科等医护人员）协作，提高治疗疗效的同时改善患者体验。
此外，新型药物罗沙司他也可用于治疗CRA贫血。作为一种全新机制的强效可逆性脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI），罗沙司他不仅能够促进内源性EPO生成，还能通过多种途径改善铁代谢紊乱。具体而言，即罗沙司他能够可逆性抑制脯氨酰羟化酶活性，短暂并诱导HIF稳定表达，以“生理性浓度”促进下游靶基因促红细胞生成素（EPO）的表达，诱导红细胞生成，从而改善贫血。我国在全球首先完成Ⅲ期临床试验并批准上市应用。
今年ESMO大会陆舜教授公布了接受化疗的非髓系恶性肿瘤患者使用罗沙司他治疗贫血的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照、多中心III期研究结果[3]，显示罗沙司他疗效上非劣于EPO（图2）。并且，罗沙司他治疗组中Hb水平升高≥10 g/L、≥15 g/L和≥20 g/L的患者比例均高于对照组；而且在FAS人群的罗沙司他治疗组中，观察到Hb首次升高15 g/L和20 g/L的中位时间在数值上更短（罗沙司他治疗组42.0和57.0天，rHuEPO-α治疗组52.0和77.0天）。而对于所有关键次要终点，罗沙司他疗效上非劣于EPO，探索性终点提示罗沙司他可降低输血负担，口服药依从性更优。从安全性方面而言，罗沙司他与SEPO安全性相当。
图2不同组别患者的绝对Hb均值（SE）
而用于治疗小细胞肺癌的CDK4/6抑制剂曲拉西利研究发现[4]，这种药物相对于安慰剂可降低化疗后严重中性粒细胞减少（11.4%vs.52.9%）、3/4级贫血（20.3%vs.56.3%）和血小板减少（19.5%vs.36.1%）的发生率，具有全骨髓保护作用。不仅CDK4/6抑制剂曲拉西利和HIF-PHI类药物罗沙司他带来了新的治疗贫血选择，乳铁蛋白、铁调素拮抗剂、抗IL-6抗体等药物的临床研究也正在进行，期待未来能提供更多治疗策略。
随着逐步迈入精准治疗时代，目前ADC药物在各肿瘤领域的应用逐渐普及；然而由于ADC药物的部分结构包含化疗药物，因而带来的治疗相关性贫血也与化疗类似；例如一项荟萃分析发现，临床试验中ADC药物导致最常见的所有级别不良事件中，贫血发生率为33.1%，≥3级不良事件中贫血占到16.6%[5]。ADC治疗乳腺癌、胃癌、肺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、宫颈癌等患者时也均有贫血发生，因而我国针对性发布了《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》及相应肿瘤领域的专家共识（如乳腺癌与尿路上皮癌），表明目前对于贫血治疗也非常重视。
肿瘤贫血管理的临床实践
为进一步了解我国临床医生针对CIA的诊疗观念以及当前治疗手段未能满足的临床需求，以寻找到解决CIA临床治疗不足或治疗不规范等问题的策略，因而开展了临床医生CIA诊疗观念的全国性调研[6]。从2022年9月1日至10月22日，共覆盖全国29个省份（省/自治区/直辖市/特别行政区）的247家医院，其中三甲医院130家（53%），调查分析了331份问卷，217份（63%）问卷来自肿瘤专科。主要问题包括化疗相关性贫血导致的DDR，CIA治疗的起始和目标Hb，ESA在临床实践的应用，以及基于ESA、铁剂、输血CIA常规治疗的未满足需求等。
这项真实世界研究发现，24%肿瘤患者因贫血导致化疗剂量减少或化疗延迟[6]。尽管Hb≥80 g/L是指南建议的化疗下限值，但约60%的受访者认为Hb≥100 g/L有利于患者完成预定剂量化疗方案。同时，不论是否伴有CIA症状，均有45%医生在Hb降低至无法满足化疗要求（Hb＜80 g/L）时才会考虑纠正贫血，而指南推荐为Hb≤100 g/L即可启动治疗（图3）。
图3贫血治疗的起始时机
不同于指南推荐的Hb≤100 g/L，58%的受访者认为Hb≤80 g/L时才应起始ESA治疗。ESA使用率低的最常见原因为：“和输血相比起效慢，不能满足按时化疗的要求”、“增加血栓风险”、“有部分患者无反应”。而受访者所重视的ESA用药优势为“改善患者生活质量和贫血相关症状”、“减少或避免输血需求”、“有效升高和维持Hb水平”。32.4%的受访者所在科室从未使用ESA进行CIA治疗，原因主要为不可及。而对于铁剂的临床应用不足，前三位原因分别为：“静脉注射需门诊或住院用药”，“注射部位疼痛”、“不良反应多”。受访者认为的输血3大风险或局限为政策约束、供血不足、住院输血。
总结
2023版专家共识更新了CRA定义，即主要是指肿瘤患者在疾病进展和（或）治疗过程中发生的贫血；并指出目前中国的CRA发病率49.24%，但治疗率仅为7.16%；目前的治疗手段包括输血、EPO（1Ａ类证据，Ⅰ级推荐）和铁剂（2Ａ类证据，Ⅰ级推荐）。此外，RCT研究发现ADC类药物贫血发生率为33.1%，治疗手段同样主要为输血、EPO和铁剂补充。
通过基于中国医生CIA诊疗观念的调研，发现四分之一的贫血可能导致化疗中断，高达三分之一的受访者所在科室未使用过ESA，主要原因是ESA在当前科室不可及，同时临床医生对启动贫血评估和治疗不够及时，58%医生不以贫血症状，而是以能否满足化疗的Hb最低值来决定是否启动贫血治疗。这也是认识误区，其实CIA治疗中贫血症状是非常重要的因素。因为存在个性化及其他合并症的复杂情况，所以也希望这项调研能够促进中国各基层医院医生重视CIA，能够更加充分使用EPO、罗沙司他及曲拉西利等治疗手段，以改善贫血治疗现状，提高患者生活质量。
参考文献
1.中国肿瘤相关贫血诊治专家共识2023版
2.中华中医药学会血液病分会，中国中西医结合学会肿瘤专业委员会，北京中西医结合学会肿瘤专业委员会.北京中医药，2021.
3.S.Lu et.al.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S1254-S1335.10.1016/annonc/annonc1358
4.Weiss，Jared et al.Clinical lung cancer vol.22，5(2021):449-460.
5.Zhu，Y，et al.Cancer.2023 Jan 15;129(2):283-295.
6.Family L，Xu L，Xu H，et al.The effect of chemotherapy-induced anemia on dose reduction and dose delay.Support Care Cancer.2016;24(10):4263-4271.doi:10.1007/s00520-016-3258-3
史艳侠教授
中山大学肿瘤防治中心
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
教授主任医师博士生导师
中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会主委
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委，青委会常务副主委
广东省医学会肿瘤内科学分会主委
广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专业委员会主委
广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会主委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
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