膀胱腺癌是膀胱恶性肿瘤中的一种罕见类型，并且原发性膀胱腺癌恶性程度高，早期诊断困难，多数对放化疗不敏感，手术是重要的治疗手段，总体预后差。加深对其分子生物学理解有助于开发新型治疗方案；在今年的ASCO GU大会上，上海交通大学医学院附属仁济医院杨国良教授团队揭示了膀胱腺癌的突变指纹，进一步加深了对膀胱腺癌病因及治疗的理解。
编者按：膀胱腺癌是膀胱恶性肿瘤中的一种罕见类型，并且原发性膀胱腺癌恶性程度高，早期诊断困难，多数对放化疗不敏感，手术是重要的治疗手段，总体预后差。加深对其分子生物学理解有助于开发新型治疗方案；在今年的ASCO GU大会上，上海交通大学医学院附属仁济医院杨国良教授团队揭示了膀胱腺癌的突变指纹，进一步加深了对膀胱腺癌病因及治疗的理解。
01
研究背景
膀胱癌是全球常见的恶性肿瘤，每年有超过50万例新发病例和20万例死亡。其中膀胱腺癌是一种罕见类型，占膀胱恶性肿瘤的0.5%~2%。膀胱腺癌的好发年龄是50～70岁，有轻度的男性偏向性，有报道男女比例为2∶1。根据原发部位不同可分为非脐尿管腺癌（primary bladder adenocarcinomas，BAC）和脐尿管腺癌（urachal adenocarcinoma，UAC）。原发性膀胱腺癌早期诊断困难，主要原因是其临床症状与膀胱移行上皮癌极其相似，但血尿、膀胱刺激症状出现较晚，尽管尿液中黏液的出现可以提示肿瘤发生于腺上皮，但膀胱腺癌没有特异性临床症状。
膀胱腺癌恶性程度高、浸润深、转移早，多数对放疗和化疗不敏感，手术仍是主要的治疗手段。对于不可切或转移的膀胱腺癌，目前无一线的化疗方案推荐，主要推荐FOLFOX方案（奥沙利铂，亚叶酸，5-FU）或GemFLP（吉西他滨，5-FU，亚叶酸和顺铂）进行化疗。膀胱腺癌患者的生存率较差，5年无病生存率约为50%，尚无有效的常规或靶向疗法，因此迫切需要分子生物学理解以加快治疗开发。关于膀胱腺癌基因突变的研究，此前大多针对有限驱动基因进行靶向分析，缺乏全面的分子图景，膀胱腺癌的致病原因尚不明确。
02
研究方法
仁济医院团队收集了中国23例膀胱腺癌患者的样本，并进行了整合多组学研究。该研究系统展示了膀胱腺癌的全局突变和转录组学景观，并首次揭示了该疾病中普遍存在的化学致癌物相关突变特征。
03
研究结果
从全外显子测序结果来看，大多数样本具有约300~500个外显子突变，BAC和UAC在突变数量上无显著差异。有趣的是，KRAS突变主要影响G12位点，而TP53突变则影响不同的位点。与尿路上皮癌和结直肠腺癌相比，膀胱腺癌队列中TP53的突变频率相对较低，且膀胱腺癌KRAS的突变频率与结直肠腺癌更相似。然而膀胱腺癌、尿路上皮癌和结直肠腺癌之间基因的不同突变率表明，这三种癌症类型在遗传学层面并不完全相同。
全外显子测序揭示了膀胱腺癌的碱基改变特征，与尿路上皮癌和结直肠腺癌相比，膀胱腺癌突变谱的一个突出特征是T>A取代的比例更高（图1）。最近一项针对非中国UAC的研究表明T>C是主要的取代类型，这可能是由于世界不同地区对环境致癌物的暴露风险不同。在两个样本中，内源性APOBEC活性相关的COSMIC Signature 2和13指纹占比较高。在大多数样品中则发现了高比例的T>A碱基改变，它是由与化学致癌物暴露（可能是马兜铃酸）相关的Signature 22贡献的。膀胱腺癌中T>A变化最常见的三核苷酸特征是5’-CTC-3’和5’-CTG-3’。马兜铃酸相关突变指纹之前在其他肿瘤类型如尿路上皮癌、UTUC、肾癌、肝癌中也被发现，但在膀胱腺癌中是首次报导。
图1.膀胱腺癌中的化学致癌物相关指纹特征。（A）膀胱腺癌与尿路上皮癌（TCGA BLCA数据集）和结直肠腺癌（TCGA COADREAD数据集）中六种核苷酸取代类型的比例比较。（B）中国BAC/UAC和非中国UAC患者的六种核苷酸取代类型的比较。（C）BAC/UAC种96种碱基改变突变特征。洋红色箭头突出显示了源自APOBEC活性的C>G突变，红色箭头突出显示了与化学致癌物相关的T>A突变。（D）COSMIC特征对BAC/UAC突变谱的贡献。指纹13和22突出显示。
上述突变分析显示两名患者的样本表现出高水平的APOBEC相关突变特征而与大多数样本不同，转录组分析显示这两组样本也表现出不同的基因表达模式。虽然传统的BAC和UAC分类中两组的无进展生存率（progression-free survival，PFS）没有统计学意义，但与仅具有化学致癌物相关特征的样本相比，具有高水平APOBEC相关突变特征的膀胱腺癌样本具有更高的疾病进展风险（图2）。该研究结果证实膀胱腺癌中存在突变特征和基因表达模式的不同亚型，提示膀胱腺癌存在的分子和预后异质性。
图2.膀胱腺癌中存在具有不同预后特征的亚型。（A）膀胱腺癌中两个分组之间基因表达模式的比较。A组包括具有APOBEC相关突变特征的样本，而B组包括主要具有化学致癌物相关特征的其他样本。（B）膀胱腺癌中BAC与UAC或A组和B组之间的Kaplan-Meier PFS生存曲线。（C）主要研究结论。
04
研究结论
该团队的研究提供了膀胱腺癌的多组学景观，首次报导了膀胱腺癌中普遍存在的化学致癌物相关突变特征，提示了其病因并将有助于预防策略的开发。膀胱腺癌内基于突变指纹和转录组特征的亚型分组，提示具有化学致癌物相关突变特征的亚型预后良好，有助于指导膀胱腺癌的临床治疗方案设计。
杨国良教授
医学博士、副主任医师，硕士研究生导师
美国M.D.安德森癌症中心博士后
上海浦江人才
主要致力于膀胱癌微创手术及综合治疗，尤其在特殊类型膀胱癌（腺癌，鳞癌，神经内分泌癌）综合治疗及发病机制研究。主持国家自然基金课题2项，上海市级课题1项，其他课题数项，近年来在Nature Communications，Journal of pathology，iScience（亮点文章），International journal of caner（封面文章）等国际期刊发表SCI论文15篇，多次在AUA，EAU，ACSO-GU等国际大会上进行学术报告。
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