编者按：2024年ASCO大会上，postMONARCH、Young-PEARL等研究的结果的公布使我们对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗策略又进行新一轮讨论。为了进一步了解相关研究的重要性及其对临床实践的影响，2024年BOC/BOA大会上，肿瘤瞭望特邀解放军总医院第五医学中心张少华教授对相关研究进行深度解析。

 

张少华教授：postMONARCH研究是一项前瞻性、Ⅲ期、随机对照研究，纳入了绝经前或绝经后女性和男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者晚期阶段应用AI+CDK4/6i初始治疗后疾病进展，或者辅助ET+CDK4/6i治疗中或治疗后疾病复发，且在晚期阶段未接受过其他治疗。

 

 

从入组人群看，postMONARCH研究入组的患者62%左右存在内脏转移，约20%仅骨转移，几乎全部是在晚期阶段接受过CDK4/6i后进展，其中既往使用CDK4/6i的中位时间约为20个月，约四分之一的患者先前使用CDK4/6i的时间少于12个月，59%的患者既往应用的是palbociclib（哌柏西利），34%应用ribociclib（瑞波西利），8%应用abemaciclib（阿贝西利）。

 

 

与其他探索CDK4/6i治疗进展后的研究相比，该研究的一个不同之处在于，这项研究只包含了先前治疗后立即进展的患者，没有接受过晚期化疗，这是一项真正的二线研究；而在其他研究中，接受过化疗患者的比例大约为20%，包含了二线和三线治疗。

 

在postMONARCH研究中，阿贝西利+氟维司群组的PFS显著改善。统计假设的风险比（HR）为0.7，而最终的HR为0.73，中位PFS分别为6.0个月vs 5.3个月，结果具有统计学获益（P=0.02）；并且改善客观缓解率（ORR）为17%vs 7%（P=0.0145），取得了初步改善。对于AI+CDK4/6i进展后的HR+/HER2-乳腺癌患者，无论绝经状态如何，应用阿贝西利联合氟维司群都是切实可行的治疗选择之一，且无论患者是否存在PI3K/AKT通路或ESR1突变，均可以从阿贝西利联合氟维司群的治疗中获益，这也就意味着对于那些不具备条件进行基因检测或检测不到突变位点的患者，均可获益。

 

 

在亚组分析中，未发生内脏转移的患者，阿贝西利组相较安慰剂组的PFS相差5.5个月(5.6个月vs 11.1个月)，HR为0.53，差异显著；而内脏转移亚组中，两组PFS相差约2个月（3.7个月vs 5.4个月）。此外，对于先前使用CDK4/6i≥12个月的患者，阿贝西利组PFS从5.4个月提高到7.0个月，HR为0.7，差异也较为显著。因此，无内脏转移和使用CDK4/6i时显示出较长时间疾病控制的人群，可能是阿贝西利+氟维司群治疗的较优选择。安全性与阿贝西利已知的安全谱一致，停药率低（6%）。

 

张少华教授：众多国内外权威乳腺癌指南一致推荐CDK4/6i联合内分泌治疗为HR+/HER2-MBC患者的一线标准治疗方案，但是对于CDK4/6i治疗进展后并无标准治疗。通常会根据患者既往治疗方案、基因突变状态以及肿瘤的负荷等等去个体化的进行定制。如若存在PAM通路异常，可选择PI3K抑制剂、AKT抑制剂等；对于ESR1突变的患者，可考虑口服SERD类药物；对于存在BRCA1/2基因突变的患者，可考虑PARP抑制剂，如奥拉帕利；另外，ADC药物在后线也有着十分出色的数据，今年ASCO会议中DB-06研究再次证实德曲妥珠单抗在既往接受过≥1线以内分泌为基础的治疗进展后的HR+/HER2-low和HER2-ultralow mBC患者中带来了一个新的选择。对于CDK4/6i进展后的HR+晚期乳腺癌患者选择的治疗手段越来越多，在逐渐精准化的治疗模式下，那些没有检测到相应靶点或药物不可及，亦或是因为药物经济学原因的患者，CDK4/6抑制剂的跨线治疗同样也是一种有效且合理的治疗选择。

 

从既往循证医学的角度来看，既往的随机Ⅱ期研究数据结果获益并不一致。MAINTAIN研究发现，在既往服用CDK4/6i（87%哌柏西利）进展后，跨线再挑战瑞波西利联合内分泌治疗可改善PFS（5.29个月vs 2.76个月，HR=0.57）；但PACE研究和PALMIRA研究却并未显示出PFS获益。ET+CDK4/6i进展后更换ET+更换另一种CDK4/6i的选择需要循证医学级别更高的Ⅲ期研究进一步去证实。

 

从今年ASCO postMONARCH研究的主要结果来看，阿贝西利+氟维司群显著改善研究评估的PFS，由5.3个月提高到6个月（HR=0.73，95%CI：0.57～0.95），且改善了6个月PFS率，为50%vs 37%。并且在亚组分析中，观察到对于无内脏转移和既往CDK4/6i治疗持续时间≥12个月的患者从跨线治疗中获益更为明显。探索性分析中显示，无论患者是否存在PAM通路异常或ESR1突变，患者的获益都是一致的。目前结果已经显示出CDK4/6i跨线治疗在HR+晚期乳腺癌中的临床应用潜力，也再次为CDK4/6i跨线治疗提供了更多强有力的证据。

 

虽然目前在CDK4/6i后时代，并无标准的治疗手段，但是越来越多的研究，无论是靶向药物，内分泌治疗或ADC类药物都进行了不同的尝试，也有了相应的循证医学证据。但是基于我国国情，考虑到药物的可及性以及晚期药物经济学等原因，在今年CSCO指南中对于CDK4/6i治疗失败的患者，换用另外一种CDK4/6i+内分泌治疗作为2A级推荐。总体来说，换用一种CDK4/6i+ET在CDK4/6i经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中已有一些循证医学证明其生存获益，在临床中不失为一种治疗选择。

 

张少华教授：中国乳腺癌患者的年龄结构与欧美国家存在差异，国外乳腺癌患者多为绝经后人群，而在我国乳腺癌发病年龄一般在40～55岁之间，绝经期以及围绝经期的女性患者数量更多，并且每年年轻乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势。绝经期患者往往恶行程度更高，多数伴有内脏转移等预后不良因素，死亡风险更高。

 

目前在绝经前乳腺癌中进行探索的CDK4/6抑制剂临床试验并不多，MONALEESA-7研究是目前唯一针对绝经前女性的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的Ⅲ期临床研究，结果证实瑞波西利+NSAI/他莫昔芬+戈舍瑞林相比安慰剂组，可以显著延长绝经前/围绝经期乳腺癌患者的PFS（27.2 vs 13.0个月）和OS（58.7 vs 48.0个月），死亡风险降低了23.7%。MONALEESA-7研究为临床应用提供了重要的循证医学证据，并且填补了绝经前/围绝经期乳腺癌人群的证据空白，基于研究结果，也已经被写入2024 CSCO指南中，将瑞波西利联合内分泌治疗方案升级为Ⅰ级推荐（1A类证据）。

 

当内分泌治疗与化疗狭路相逢的时候，如何去选择？临床中一直在讨论CDK4/6抑制剂与传统化疗在乳腺癌一线治疗中的比较。Young-PEARL研究是第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ期临床研究，在2019年ASCO中报道了其主要终点PFS，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659；95%CI：0.437～0.994；P=0.0469）。

 

在今年ASCO会议中，Young-PEARL研究最新数据表明，与卡培他滨相比，哌柏西利+依西美坦联合卵巢功能抑制剂（OFS）的PFS有显著改善（14.0个月vs 19.5个月，HR=0.744，P=0.0357），而OS却无显著改善（57.8个月vs 54.8个月，HR=1.021，p=0.919）。OS多变量分析显示：疾病进展后使用CDK4/6抑制剂被分析为OS未改善的主要原因。基于瑞波西利是目前唯一在绝经前女性中进行Ⅲ期临床研究的CDK4/6i，并且MONALEESA-7获得了PFS和OS双重获益。因此，不同CDK4/6i的PFS获益可能相似，但OS获益却大相径庭，这是临床实践中选择瑞波西利的重要原因。

 

对于有症状的内脏转移、疾病快速进展或危及生命的内脏危象等高侵袭性患者，临床实践中通常首选化疗，这部分患者能否可以选择CDK4/6i+内分泌？为进一步验证CDK4/6i联合内分泌治疗vs化疗用于绝经前/围绝经期、侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的有效性和安全性，RIGHT Chioce研究应运而生。最终结果分析显示，经过中位随访37.0个月后，瑞波西利联合内分泌治疗组相比较化疗组，瑞波西利组将PFS从12.8个月显著提高到21.8个月，并降低39%的疾病进展或死亡风险（HR 0.61；95%CI：0.43～0.87；单侧P=0.003）。

 

在2023 ESMO Asia大会上最新公布的RIGHT Choice研究亚洲和非亚洲患者亚组分析结果中，我们可观察到亚洲患者接受瑞波西利联合方案的获益更加明显。结果分析显示，亚洲患者中瑞波西利联合方案相比化疗的中位PFS延长14.0个月（25.2个月vs 11.2个月），而非亚洲患者的中位PFS延长了5.5个月（18.6个月vs 13.1个月）。RIGHT Choice研究最终结果也于今年5月份正式发布在JCO上，这也意味着瑞波西利为中国侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更强有力的证据。根据MONALESSA-2和-7的研究结果，无论是绝经前还是绝经后患者中，瑞波西利联合ET方案的ORR、PFS和OS的获益一致，因此可以推断瑞波西利联合ET同样适用于侵袭性、绝经后患者。

 

目前的证据显示，绝经前乳腺癌患者群体，瑞波西利循证医学证据充足，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一个可行的策略，能够为患者带来临床上的显著获益。即便是高侵袭的乳腺癌患者，如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象等，一线治疗方案优选瑞波西利联合内分泌治疗。瑞波西利亚洲人群的数据也为我国医生在临床实践中提供了新的循证医学证据，为指南推荐提供了进一步的参考。