2021年12月11~14日，万众期待的第63届美国血液学会年会（ASH）终于落下帷幕。那么，在琳琅满目的ASH摘要中如何快速地get到重磅研究呢？看这里！《肿瘤瞭望》特开通了“ASH五分钟”节目，我们邀请国内血液学领域6位学术大咖，为您奉上货真价实的年会精华。
编者按：2021年12月11~14日，万众期待的第63届美国血液学会年会（ASH）终于落下帷幕。那么，在琳琅满目的ASH摘要中如何快速地get到重磅研究呢？看这里！《肿瘤瞭望》特开通了“ASH五分钟”节目，我们邀请国内血液学领域6位学术大咖，为您奉上货真价实的年会精华。
本期我们特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院张苏江教授给大家分享来自急性髓细胞白血病（AML）领域的精彩研究报告及点评。
张苏江 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院国家转化医学中心（上海）血液科主任医师
中华医学会血液分会白血病淋巴瘤学组副组长
中华血液学杂志通讯编委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国老年医学学会血液学分会白血病学术委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专家委员会委员
CSCO白血病专家委员会常委
CSCO淋巴瘤专家委员会委员
发表中英文文章数十篇，主持国家自然科学基金及省部级课题多项，获省部级科研奖励多项
01
基于Venetoclax的三联方案对于FLT3突变的老年AML患者高度有效
目前，国际上针对FIT3突变的不适合化疗或者老年AML患者的标准治疗方案是采用去甲基化药物联合FIT3抑制剂的两药联合方案治疗。Venetoclax是一种新的BCl-2抑制剂，对于FIT3基因突变或者其他的一些基因异常，甚至p53基因突变也有不错的疗效。第一项研究针对去甲基化药物联合Venetoclax及FIT3抑制剂组成的三药联合方案和标准方案的比较，主要应用的人群是老年和不适合化疗的 AML患者，且伴有FIT3突变的患者人群（大会摘要号：798）。
FIT3突变包括ITD突变、TKD突变，是AML患者非常高频的突变，在某种程度上，可能是处于最高水平的基因异常。针对FIT3的基因突变的靶向治疗的探索一直在进行。目前我们有一些FIT3抑制剂，包括一代，二代的如索拉非尼、米哚妥林，以及今年在国内上市的吉瑞替尼和未在国内上市的奎扎替尼等。
这是一项国际、多中心、回顾性研究，共纳入87例老年、不适合化疗、具有FIT3突变的患者，回顾性分析了三药联合方案和两药联合方案的比较结果。在87例患者当中，有60例（69%）接受了两药方案，27例（31%）的患者接受了三药方案。在两药联合组中，部分患者接受一代的FIT3抑制剂治疗，包括索拉非尼（36例）、米哚妥林（8例），16例接受了二代FIT3抑制剂奎扎替尼的治疗。结果显示，总体上，两药联合方案当中一代和二代的FIT3抑制剂在OS上面没有显著的区别（P=0.19）。
与双药联合方案相比，三联方案可获得更高的CR/CRi率（93% vs.70%，P=0.02）、FLT3-PCR阴性率（96% vs. 54%，P<0.01）和MFC阴性率（83% vs. 38%，P<0.01）。两种治疗方案60天死亡率相似；分别为7%（n=2）和10%（n=6）。
此外，分析显示两药联合后续移植能够进一步改善患者的长期生存，但三药联合方案中，移植对于患者的长期生存没有显著影响，即三药联合已经达到了相对较高的OS改善。
该项研究结果表明，一代、二代FIT3抑制剂的OS没有显著性差异；三药联合方案显著优于标准的两药联合，可进一步改善患者的CR/CRi率，提高MRD转阴率。该项研究为我们进行三药联合对照两药联合的前瞻性研究提供了非常好的工作基础。
02
AML化疗获首次缓解后应用阿扎胞苷维持治疗可获得长期生存
QUAZARAML-001是一项国际、多中心、前瞻性、随机对照临床研究，采用去甲基化药物（口服阿扎胞苷）对照安慰剂来观察在首次缓解的AML患者中的有效性。QUAZARAML-001的初步研究成果已经发表在去年的NEJM杂志上。研究公布首次数据的截止时间是2019年7月份，初步结果显示口服的阿扎胞苷组较安慰剂组有显著的生存优势（24.7 vs. 14.8个月）。
本届ASH年会上，该项研究报告了后续更新的数据（大会摘要号：871）。研究从2019年7月截至2020年9月份，观察了14个月的时间，入组的患者都是≥55岁新诊断、中高危的AML患者，通过诱导治疗以及巩固治疗，能够达到CR/CRi，经过四个月的持续CR/CRi，对患者进行了1：1的随机分组，治疗组是口服阿扎胞苷（300mg），安慰剂组作为对照。治疗时间每个周期是14-28天。
研究共纳入472例患者，治疗组238例，对照组234例，中位年龄68岁，91%的患者为原发性AML，其中86%为中危组细胞遗传学核型。总体而言，治疗组和对照组分别有31.4%和15.5%的患者接受了≥2年的维持治疗。截止到2020年9月，在2020年9月的最新随访中，治疗组54名患者（23%）在生存期随访中存活，其中31名患者（13%）在延长期仍在接受口服AZA治疗；165名患者（69%）死亡，19名患者（8%）撤回同意或失去随访。在对照组中，35名患者（15%）存活，176名患者（75%）死亡，23名患者（10%）撤回同意书或失去随访。
中位随访时间51.7个月，治疗组较对照组在OS上的优势仍然显著（24.7 vs. 14.8个月，P=0.0008）；Kaplan-Meier估计的3年OS率分别为37.4% vs. 27.9%，显示更加明确的分离趋势而并非如48个月时曲线显示有融合趋势。在获得长期生存（≥3年）者队列中，治疗组83例，对照组57例。进一步分析表明，中危细胞遗传学、NPM1突变以及MRD转阴率与QUAZAR AML-001的长期生存率相关。
该项研究经过1年以上的额外生存期随访，结果表明持续的，采用口服阿扎胞苷的维持治疗对于AML患者加强化疗获首次缓解后的长期生存具有显著获益。
03
艾伏尼布联合阿扎胞苷在新诊断、IDH1突变的老年AML患者的诱导治疗中可获得高反应率
艾伏尼布（Ivosidenib）是一种新的IDH1抑制剂，目前批的适应症是单药治疗难治复发的AML，也即将在国内上市，有望能给IDH1突变的患者治疗上带来福音。在本届ASH年会上，报告了一项关于艾伏尼布联合阿扎胞苷在新诊断、IDH1突变的老年AML患者的诱导治疗中的研究（大会摘要号：875），考察了在新诊断AML中，两药联合的方案是否较单药治疗更有优势。
这是一项开放标签的、多中心、单臂II期临床研究，总共入组19例IDH1突变患者，18例采用双药治疗，即连续应用艾伏尼布联合阿扎胞苷的方案治疗六个疗程，前提条件是都达到了一个完全缓解没有疾病进展的证据，没有不可接受的毒性，或者没有进入到造血干细胞移植，经过六个疗程之后，患者达到了CR/CRi。继续同样的方案，一直达到12个疗程，然后再进行艾伏尼布的单药维持到疾病进展。
中位年龄是75岁，≥75岁者50%，61%为女性，白人占89%。结果显示，在六个疗程当中有13例达到CR或CRi；另外在整个治疗当中，有14例患者达到了CR或CRi，也就是在六个疗程之后，又有一名患者达到了CR/CRh/CRi，其中包括8例CR，3例CRh。中位随诊时间是19.8个月，中位反应的时间没有达到，12个月的DFS是96%，中位的OS也没有达到。12个月和18个月的OS率是100%的和73%，也就是说，现在一年的时候，所有患者完全存活。
治疗的中位时间12个月，2例患者因治疗毒性反应、分化综合症、皮肤感染而中断治疗。总的来说，5名患者有7种治疗相关的毒性，有4例患者出现最常见的是分化综合症，还有3例患者出现了≥3级不良反应，还有腹泻、便秘、恶心、呕吐、低钾血症等，还有其他的一些少见不良反应。
总而言之，在新诊断的、IDH1 R132突变的老年AML患者人群中，去甲基化药物联合艾伏尼布达到了很高的CR/CRh/CRi的比例，没有疾病的早期死亡，一年的OS达到100%，两药联合的方案是完全可以接受的，没有非预期的毒性。该项研究数据提示我们两药联合具有很好的协同作用，两药联合方案也正在进行全球第3阶段评估，我们期待有很好的结果。