编者按：抗PD-(L)1已获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。然而，大多数患者因治疗选择有限在接受抗PD-(L)1治疗期间会出现疾病进展。在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自法国马赛Pascale Tomasini教授分享了PD-(L)1抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的精准免疫肿瘤治疗(PIONeeR)：一项靶向确定耐药通路的Ib/IIa期临床试验的研究结果。《肿瘤瞭望》在现场采访了Pascale Tomasin教授，分享主要研究成果以及PD-(L)1抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者当下的治疗策略、未来展望。
研究解读
这项开放标签、多中心、对照随机研究使用了贝叶斯自适应设计。在序贯或同时接受PD-(L)1和铂类化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者符合纳入标准。
患者随机为4组，A组：度伐利尤单抗（Du）+Monalizumab，B组：Du+Oleclumab，C组：Du+Ceralasertib，E组：Du+赛沃替尼或对照组：多西他赛。
主要终点是12周疾病控制率（12-w DCR）根据RECIST 1.1。主要次要终点包括缓解持续时间（DoR）、总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。中期分析使用了30%的无效边界。如果存在高概率（P≥90%）12-w DCR达到D组的12-w DCR，则认为联合治疗有效。
114例患者被随机分配到A组，n=28；B组，n=3；C组，n=32；D组，n=31；E组，n=20。由于缺乏疗效，B组和E组提前关闭。在D组中，11例患者在接受治疗前退出。
有效性层面，对照组的12-w DCR为54.5%（95%CI[34.0%;74.3%]），A组为24.1%[10.7%;41.0%]，B组为0%，C组为50%[33.1%;66.9%]，E组为13.6%[3.0%;30.4%]；A组和C组的P值分别为1.2%和36.8%。
与D组相比，实验组在PFS或OS方面没有显著获益。
然而，C组中有5例患者根据RECIST达到了部分缓解（PR），中位DoR为5.6个月[2.1;9.7]。安全性相当。
PIONeeR试验是学术合作的成功案例，通过使用创新的自适应设计来识别新型免疫治疗（IO）组合的疗效信号，探索克服晚期NSCLC对PD-(L)1抑制剂耐药性的方法。虽然没有实验组正式达到疗效目标，但一些患者从包括ceralasertib和monalizumab的组合中获得了长期临床益处。目前，综合生物标志物分析正在进行中，以预测受益于这些联合治疗的患者。
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《肿瘤瞭望》：2024 ESMO发布了一项针对已确定耐药途径的Ib/IIa期临床试验结果，请问您如何看待PD-(L)1抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者的治疗策略?（LBA8）
Dr.Pascale Tomasini：多西他赛目前仍是PD-(L)1抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）标准治疗方法，这表明在某些情况下，对于患者的治疗需求还未得到充分满足。在过去的十年里，人们研究了几种不同的方案，试图通过不同的组合来克服对PD-1和PD-(L)1抑制剂的耐药性。尽管进行了多种尝试，但到目前为止，还没有一种组合被证明比多西他赛更好。
Dr.Pascale Tomasini:I think there is a real unmet need in these situations，as docetaxel is still the standard-of-care.During the last decade，several different options were studied in order to overcome resistance to PD-1 and PD-L1 inhibitors with several different combinations，but no combination has been shown to be better than docetaxel so far.
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《肿瘤瞭望》：可供患者参加的临床试验越来越多。加入PD-L1免疫组化检测是否有助于为PD-L1耐药NSCLC患者选择治疗方式？
Dr.Pascale Tomasini:目前，许多不同的组合正在与其他检查点抑制剂（如TIGIT抑制剂、LAG-3抑制剂）以及一些靶向疗法进行研发。但我认为仅靠PD-(L)1不足以预测这些药物的疗效。因此，我认为需要进行大型生物标志物分析，并整合多种生物标志物，以确定哪些患者可能从这些组合治疗中受益，与仍然是标准治疗方法的多西他赛相比，找到更优的治疗方案。
Dr.Pascale Tomasini:Many different combinations are being tested with other checkpoint inhibitors，TIGIT inhibitors and LAG-3 inhibitors，or even with some targeted therapies.I don’t think PD-(L)1 alone would be enough to predict the efficacy of these drugs.I think there is a need for a large biomarker analysis，and to integrate all these biomarkers to be able to find who among the patients are likely to respond and derive benefit from these combinations as compared to docetaxel，which is still the standard.
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《肿瘤瞭望》：您能否谈谈PD-L1抑制剂耐药NSCLC领域未满足的需求？
Dr.Pascale Tomasini:对于晚期非小细胞肺癌且对PD-1和PD-(L)1抑制剂耐药的患者来说，目前除了多西他赛之外没有其他更好的选择。这些患者迫切需要找到毒性更小、疗效更好的治疗方法。许多新的治疗选择正在被开发，我希望通过这些治疗选择及进行许多生物标志物分析，能够改善这些患者的治疗策略。
Dr.Pascale Tomasini:Again，there is nothing else other than docetaxel for now in this setting of patients with advanced non-small cell lung cancer resistant to PD-1 and PD-L1 inhibitors.There is a real need for these patients to find something else with less toxicity and better efficacy.Many options are being tested，and I hope with these options and many biomarker analyses，we will be able to improve the strategy for these patients.
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