编者按：近年来，HER2低表达乳腺癌得益于新型抗体偶联药物（ADC）的治疗获益，而改变临床实践并受到临床医生和研究者的关注，尤其是此类疾病能否作为独立分子类型及其预后特征等尚有争议。2024年12月9日，英国《自然》旗下《信号转导与靶向治疗》（STTT）在线发表中国医学科学院徐兵河院士领导开展的研究，首次对HER2低表达晚期乳腺癌循环肿瘤DNA（ctDNA）进行基因组分析。研究论文的第一作者为武汉大学中南医院易宗毕和冯凯祥，通讯作者为徐兵河院士和马飞教授。

 

 

临床中，大约有40%～60%的乳腺癌患者肿瘤表现为HER2低表达，对曲妥珠单抗等传统HER2靶向治疗无效。近年来，T-DXd等新型抗体偶联药物被证实对HER2低表达乳腺癌治疗有效。然而，有关HER2低表达乳腺癌的预后影响尚无定论，不同研究报道结果有所差异。尽管HER2低表达乳腺癌的分子特征与HER2 0乳腺癌存在差异，但由于其异质性和缺乏标准化检测平台，目前尚不足以将其视为独立分子亚型。此外，大多数研究依赖于原发肿瘤组织分析，而对转移性肿瘤的基因组特征研究有限。本研究旨在通过分析前瞻性临床试验和回顾性研究中1071例患者的循环肿瘤DNA（ctDNA），探讨HER2低表达晚期乳腺癌患者（MBC）的临床和分子特征，评估HER2低表达对HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、化疗、内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗的影响，并初步探索HER2低表达乳腺癌的分子分型。

 

首先在基因组特征方面，该研究发现HER2-low MBC患者中，TP53、PIK3CA和ESR1是较为常见的突变基因，这与既往报道基本一致。HER2-low肿瘤中TP53、EGFR等基因的突变频率与HER2-0肿瘤相比，具有统计学差异。该研究还首次发现与HER2-0组相比，HER2-low组代谢通路突变更加常见。HER2-low肿瘤中雌激素受体（ER）阳性患者更多，ER阳性患者占73.6%，而HER2-0肿瘤中ER阳性患者占51.7%。

 

△488例HERHER2-low MBC患者中最常见的30个突变基因的突变特征（a）及其可用药物百分比（b）

 

HER2低表达对乳腺癌患者预后和疗效的影响存在争议，且既往研究多为回顾性研究。本研究基于2项前瞻性临床研究和1项回顾性研究分析了HER2低表达对不同抗肿瘤治疗疗效的影响。结果显示携带ERBB2突变的患者中，与HER2-0表达患者相比，HER2低表达患者可能对吡咯替尼疗效更好。疾病控制率和客观缓解率更高，无疾病进展生存时间（Progression-Free-Survival，PFS）更长。研究还进一步分析了HER2低表达患者对内分泌治疗、化疗和CDK4/6靶向治疗的影响，结果发现在整体人群中，与HER2-0表达患者相比，HER2低表达乳腺癌对上述治疗疗效并无差异。但有趣的是，在代谢通路突变的人群中，HER2低表达乳腺癌患者对上述治疗疗效更好。既往研究表明HER2-low乳腺癌可能显示与HER2-0肿瘤不同的代谢特征，这表明代谢相关突变可能与HER2-low乳腺癌有关。本研究发现HER2低表达乳腺癌患者更容易出现代谢通路改变，而这些伴随代谢通路基因突变的患者似乎有更好的抗肿瘤疗效，这为今后的研究提供思路。

 

此外，研究还对晚期乳腺癌一线化疗患者进行了ctDNA动态分析，结果显示，HER2-low MBC患者在初始两个治疗周期后分子肿瘤负荷指数（mTBI）降低或ctDNA早期清除的患者显示出更长的总生存期（OS）。结果提示动态分析ctDNA对于预测HER2低表达肿瘤患者的生存有潜在的价值。

 

△HER2-0和HER2-low MBC患者的临床结局和生存分析

 

最后，研究人员将HER2-low MBC分为三个亚型，为后续治疗提供了更精准的参考。利用NMF聚类算法和共识聚类方法，研究者基于突变特征将肿瘤分为不同的分子亚型，这有助于识别HER2-low MBC的不同分子特征，并为个性化治疗策略提供依据。

 

△基于血浆ctDNA对HER2-low MBC进行三分类

 

总之，该研究表明尽管HER2低表达乳腺癌尚不能作为单独的分子类型，但MBC患者ctDNA显示此类肿瘤具有某些独特特征。与HER2零表达MBC相比，携带ERBB2突变的HER2低表达患者使用HER2 TKI的疗效似乎潜在更优。与HER2零表达的MBC相比，HER2低表达的MBC中代谢通路突变的发生率更高。在携带代谢通路突变的患者中，与HER2零表达患者相比，HER2低表达患者对化疗、内分泌或CDK4/6抑制剂治疗疗效可能更好。此外，ctDNA动态监测可作为HER2低表达MBC的潜在预后指标。本研究还初步建立了HER2低表达乳腺癌患者的分子亚型。上述发现为进一步理解HER2低表达MBC分子和临床特征，探索这些患者的个性化治疗策略提供了参考。

 

▌原文链接：

 

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02047-0