编者按：我国晚期患者超过60-70%，这部分患者二线化疗之后缺乏有效的治疗方法。今天我们为大家分享一例来自北京协和医院肿瘤内科管梅教授的阿帕替尼单药用于晚期胃癌二线治疗的病例分享，希望给晚期胃癌患者的临床治疗提供一定的借鉴和思考。
2014年全球癌症报告显示，我国胃癌新增人数和死亡人数高居世界首位，每年新发病例约占全世界的50%。其中，晚期患者超过60-70%，但针对这部分患者，二线化疗之后缺乏有效的治疗方法。虽然抗HER-2治疗被证明有效，但胃癌中HER-2过表达的比例低，从曲妥珠单抗靶向治疗受益人群有限。
阿帕替尼作为国内首个自主研发的抗血管生成靶向药物，对于部分晚期胃癌患者具有延缓肿瘤生长，提高生活质量的效果。阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。
病例介绍
患者崔XX，女性，52岁。患者于2014年5月出现腹胀、大便变黑、间断呕吐。2014年8月行胃镜检查，提示胃窦小弯侧前壁延伸至胃角的巨大溃疡，约8cm。活检病理提示为中-低度分化腺癌，免疫组化示HP阴性，HER-2阴性。血常规提示贫血，HGB 70g/L，肝肾功能、凝血功能大致正常。肿瘤标志物检查发现AFP显著升高，达8880ng/ml，CA125为21.3U/ml，CA19-9、CEA、CA242和CA72-4在正常范围内。
图1 2014年8月腹部CT
治疗过程
新辅助化疗
患者于2014年8月至2014年10月接受了3个疗程的XELOX方案化疗，具体剂量为奥沙利铂150mg d1+希罗达1.5g bid d1-d14 q3w。2014年11月行疗效评估，血常规示HGB较前升高，达86g/L。大便隐血阳性。肿瘤标志物检查发现AFP较前进一步升高，达28474ng/ml，CA125为41.4U/ml，CA72-4为18.5U/ml。CT与前比较，胃窦处胃壁弥漫性增厚，局部较前略变薄；胃窦后方多发淋巴结，部分较前增大。胃镜提示巨大溃疡隆起病变基本同前。因此，总体疗效评价为SD。
手术
患者于2014年11月25日接受了根治性远端胃次全切除术+D2淋巴结清扫术。术后病理提示为胃低分化腺癌，Lauren分型为不确定型。病理分期为ypT4aN3aM0，IIIC期。
辅助/一线化疗
2014年12月复查AFP为4312ng/ml。2015年1 月接受XELOX方案（同新辅助治疗）化疗1个疗程。2015年2月再次复查AFP达6137ng/ml，且CT提示新见肝实质内片状低强化密度灶，疗效评估为PD，遂于2015年2月至2015年3月改用TS方案化疗2疗程，具体剂量为紫杉醇150mg d1， 120mg d8+替吉奥2# qd， 3# qnd1-d14，q3w。2015年3月复查AFP高达15030ng/ml，CT提示肝实质内片状低强化密度灶，较前增大。疗效评估仍为PD。
图2 患者AFP的变化情况
二线阿帕替尼单药
一线治疗对肿瘤控制情况不佳，于2015年4月改用阿帕替尼425mg poqd，3天后将剂量调整为850mg poqd。用药期间的不良反应主要为II度高血压，白细胞、血小板减少，I度腹泻，III度蛋白尿和双肩、膝关节疼痛。用药10天后，患者的AFP下降了37%，从56317降至35149ng/ml；1.5个月时AFP下降了74%，肝转移灶增大15%，CT值略降低，疗效评估为SD；3个月时AFP下降了75%，肝转移灶无变化，疗效评估为SD；6个月时AFP下降了84%，肝转移灶无变化，疗效评估仍为SD。
图3 患者阿帕替尼治疗前后的CT肝转移灶变化情况
患者于2015年11月开始出现大量蛋白尿（3-5g/24h），因此将阿帕替尼减量至425mg qd口服，但蛋白尿未见明显减少，遂停药2周（2015年12月17日至2016年1月5日），停药后蛋白尿降至0.72g/24h。2016年1月5日CT提示肝实质内大片状低密度病灶，较前增大110%。肠系膜区、腹膜后多发淋巴结，部分较前明显增大。AFP由7700升高至42000ng/ml。因此本次疗效评估为PD，二线阿帕替尼单药的TTP达到了9个月。
图4 患者尿蛋白的变化情况
图5 2016年1月5日CT
三线阿帕替尼+CPT11
2016年1月至2月，患者开始接受阿帕替尼425mg+伊立替康0.24g d1q3w的三线治疗共2个疗程。2016年3月1日疗效评估为SD，肝左叶及尾状叶低密度影，较前增大17%。从2016年3月起，将剂量调整为阿帕替尼加量至850mg +伊立替康0.24g d1 q3w，又接受了2个疗程的治疗。
图6 2016年3月1日CT
治疗小结
1970年，Bourreille首次报告了AFP阳性胃癌（Alpha fetoprotein producing gastric cancer， AFPGC）肝转移的病例。事实上，胰腺癌、胆囊癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤均可不同程度地产生AFP，其中以胃癌产生的概率最高。国外文献报道AFPGC占胃癌的1.3%至15%。AFPGC更易发生肝脏及淋巴结转移，具有高度侵袭性和恶性生物学行为。
AFP阳性胃癌是指经病理组织学证实的胃癌，伴有血清AFP表达，并排除肝炎肝硬化肝细胞癌及生殖细胞恶性肿瘤等其他可能产生AFP的疾病。也有人认为，AFPGC的诊断应取决于胃癌原发灶或转移灶免疫组AFP的阳性染色。目前公认的诊断依据为胃癌伴血清AFP升高并应结合免疫组化的结果。
胃癌伴AFP升高的原因
肿瘤是消化系统胚胎发育的重演。在胚胎发育过程中，胃和肝均由原始前肠部分衍化而来，而前肠直接与卵黄囊延续。在肿瘤发生发展过程中可能向肝样分化，使产生AFP的潜能得到表达，其组织形态可类似肝细胞癌或卵黄囊肿瘤。此外，胃癌肝转移灶周围肝细胞在增殖再生过程中可产生AFP。这些均是胃癌伴AFP升高的可能原因。
临床特点
AFPGC的症状并无特异性，常见的主诉为反酸、嗳气、上腹痛、黑便和体重减轻等。它常见于老年男性，好发于胃窦部，多表现为Borrmann II型和III型进展期胃癌，且易发生肝脏及淋巴结转移。这类胃癌预后差，晚期中位生存时间小于10个月。对化疗不敏感，与非AFP阳性胃癌相比，其5年生存率更低（9% vs. 44%）。
分子病理学特征
有研究表明，在AFP阳性的胃癌组织中，血管内皮生长因子VEGFR高表达，其表达率为90.5%（19/21）；而在AFP 阴性者中为67.2%（162/241），两者差异显著（p＜0.05）。AFPGC易发生淋巴结转移可能与组织中VEGFR，尤其是VEGFR-C表达明显升高有关， 其高表达可能是导致患者预后不良的原因之一。此外，肝细胞生长因子HGF/c-Met和Ki-67在AFPGC中亦高表达。
目前，阿帕替尼的临床应用仍有许多有待探索的问题。例如：阿帕替尼的获益人群如何确定，相应的依据有病理类型（肠型、弥漫型、混合型）、肿瘤标志物以及临床特征（腹水、AFP阳性）。其次，关于阿帕替尼治疗时机和用药方式的问题，应该一线、二线还是三线用药；应单药还是联合化疗等。再次，阿帕替尼的安全性仍有待进一步评估，特别是针对胃癌原发灶未切除者、高龄患者，剂量应如何调整。
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