肿瘤瞭望：多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是造血系统来源的恶性肿瘤，以贫血、高钙血症、肾脏损害以及骨病为其临床特征。随着新药时代的到来，骨髓瘤的治疗有了跨越式的发展，但疾病的难治/复发仍不可避免。因此，寻找新的靶分子及其抑制剂或许可以为患者带来新的希望。PIM基因家族包括PIM1、PIM2和PIM3，在多发性骨髓瘤及白血病等血液恶性肿瘤中均呈高表达，与疾病的发生发展相关。浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授团队研究探索了PIM抑制剂SGI-1776治疗多发性骨髓瘤及其骨病的机制，为该小分子抑制剂的临床应用提供了理论基础。该研究在刚刚结束的第59届ASH年会上进行了壁报交流。
该研究应用CCK-8及流式细胞数检测了SGI-1776对MM细胞株（MM.1s，CAG，OPM-2，8226）的细胞毒作用；TRAP染色，F-acting 环形成试验以及骨吸收陷窝形成试验检测SGI-1776对破骨细胞分化阻滞及功能抑制；活体荧光成像及Micro-CT用于检测小鼠体内肿瘤负荷以及骨质破坏程度。
结果表明，SGI-1776可以诱导MM细胞凋亡以及周期阻滞。SGI-1776对MM的细胞毒作用具有药物浓度依赖性及作用时间依赖性，随着作用浓度加大，时间延长，细胞凋亡数量明显增加。周期检测提示药物处理后细胞阻滞在G1期。Western Blot显示SGI-1776作用OPM-2和ARP-1细胞株后剪切形式的Caspase-3，7，8，9以及PARP-1均表达增加。PIM靶分子C-Myc，Bad，4EBP-1以及H3的磷酸化形式均有减少，同时Mcl-1，C-Myc及cyclin D1显著下调，STAT3磷酸化下调。
该项研究揭示了SGI-1776可抑制破骨细胞形成。对诱导过程中的破骨细胞加入SGI-1776后可以显著抑制破骨细胞的形成以及功能。TRAP染色及F-acting 环形成试验提示随着SGI-1776浓度增加，TRAP阳性细胞减少，F-acting Ring形成受到抑制。Western Blot显示SGI-1776作用破骨细胞后磷酸化的Erk，p-38，p-65，AKT均下调，破骨细胞成熟相关的蛋白分子Cathepsin K，NFATc1以及c-fos表达下调。
此外，研究还发现SGI-1776不影响成骨细胞活力。SGI-1776作用小鼠成骨前体细胞MC3T3-E1后行ALP染色及茜素红染色提示对成骨细胞分化未见影响。SGI-1776可以减轻小鼠体内肿瘤负荷，抑制肿瘤相关及RANKL诱导的骨质破坏。SGI-1776可以抑制MM皮下肿瘤的生长；活体荧光成像提示尾静脉荷瘤/RANKL诱导的非肿瘤性骨破坏模型中，SGI-1776可以明显抑制其肿瘤负荷，Micro-CT扫描可见MM相关的骨质破坏较对照组少；血清肿瘤负荷指标Igk降低，骨破坏生化指标CTX-I减少，骨形成指标PINP-I增加。
蔡真教授在总结中表示：“我们的研究提示SGI-1776可以诱导骨髓瘤细胞凋亡，抑制破骨细胞的分化，为该小分子抑制剂的临床应用提供了理论基础。”
原文链接：Abstract 3079-The Mechanisms of PIM Kinase Inhibitor， SGI-1776 Free Base， in Treating Myeloma-Associated Bone Disease.
专家简介
蔡真
医学博士、浙江大学求是特聘医师、血液学教授、主任医师、博士生导师，浙江大学医学院附属一院多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任，浙江省卫生高层次创新人才，浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员，浙江省医学会血液学分会副主任委员， 浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会副主任委员兼秘书， 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，国际骨髓瘤工作组（IMWG)成员、中国多发性骨髓瘤工作组（CMWG）委员，《American Journal of Blood Research》编委，国家自然科学基金委员会学科评审组成员。
主要研究领域：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、急/慢性白血病等血液系统恶性肿瘤的诊断与治疗。近年来已在《Leukemia》、《Blood》、《Haematologica》、《Cancer》等国内外刊物发表论文80余篇。作为课题负责人组织承担国家自然科学基金重大国际(地区)合作研究项目、重大研究计划培育项目、面上项目，教育部、省科技厅重大专项重点社会发展项目及省卫生厅科研项目10余项；参与卫生部部属(管)医院临床学科重点项目和科技部卫生行业公益性研究重大专项等合作课题。《多发性骨髓瘤危险度分层新模式的建立及应用研究》以第一获奖人获浙江省医药卫生科技一等奖和浙江省科学技术进步一等奖 。
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