尽管在美罗华时代，R-CHOP方案极大改善了DLBCL患者的预后，但ABC亚型患者依然预后较差，其三年PFS是40%，而GCB亚型三年PFS是75%。而随着近年来科学技术的不断进步，二代测序技术（NGS）可实现全基因组、全外显子、转录组测序，确定DLBCL内重现性基因突变。不同亚型涉及不同的基因突变，其中ABC亚型主要涉及BCR-NFKB信号通路，而MYD88及CD79B是该信号通路上两个关键基因，也是目前的热点基因。

 

MYD88 基因是Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。常见第265位氨基酸错义突变，从而激活肿瘤坏死因子，激活NF-κB信号通路。在ABC亚型中，约有30%的患者发生该基因突变。CD79A、CD79B基因分别编码CD79α、CD79β，与膜免疫球蛋白（sIg）共同组成B细胞表面受体（BCR）。CD79A / B突变可增加淋巴细胞表面BCR的表达，并使BCR负向调控信号失效，继而可导致NF-κB信号通路的慢性激活。在ABC亚型中，约有20%的患者发生突变。

 

2018年6月新英格兰杂志上发表的文章中，R.Schmit等人对574例DLBCL患者进行回顾性分析，结果发现ABC亚型与GCB亚型涉及的基因突变显著不同，其中MYD88、CD79B在ABC亚型中突变率显著高于其他亚型。根据基因突变的频率及分布的差异，作者发现了7个具有明显突变差异的特征基因，将患者分成了4个亚型，MCD亚型：MYD88+CD79B；BN2亚型：Bcl-6+NOTCH2；N1亚型：NOTHC1亚型；EZB亚型：EZH2+Bcl-2。有趣的是，与其他亚型相比，MCD亚型更容易发生结外侵犯，且基因突变状态与原发中枢神经系统淋巴瘤基因突变高度相似。

 

目前在一些原发结外DLBCL相关研究中有很多关注了MYD88和CD79B的基因突变。一项原发皮肤DLBCL腿型的研究中，58例患者中59%存在MYD88突变，超过了50%，且与野生型相比，MYD88突变有着更差的5年的疾病相关存活率及5年生存期，MYD88是pcDLBCL-LT的预后不良因素。

 

另外一项原发乳腺DLBCL研究中，46例患者中有27例（58.7%）存在MYD88突变，可评估CD79B的33例患者中11例发生突变，达到了1/3，其中双突变患者6例。但是与原发皮肤DLBCL腿型不同，MYD88突变的状态对于原发乳腺患者的PFS和OS都没有影响。

 

在另外一项回顾性研究中，原发中枢DLBCL患者MYD88突变频率达到了86%（12/14），CD79突变频率 64%（9/14），在原发睾丸的患者中同样如此。Frick M等人对335例淋巴瘤样本中MYD88/CD79B突变状态进行回顾性分析，其中15例原发睾丸DLBCL，38例GI DLBCL（原发消化道弥漫大B细胞淋巴瘤）。其中原发睾丸DLBCL中CD79B：10/14 （71.4％），MYD88：11/14（78.6％）。双突变患者10例。然而GI DLBCL中仅仅有两例发生CD79B突变，MYD88突变仅1例。Nagakita K等人分析了49例GI DLBCL中MYD88突变状态，其中MYD88突变仅有3例，频率为6.1％，明显低于其他结外DLBCL。并且3例患者分期早，IPI评分低，化疗后均达到CR并且仍然存活而并没有复发，没有明显的临床病理因素表明MYD88 L265P与野生型病例之间预后存在差异。这些结果表明与其他部位的DLBCL相比，GI DLBCL的病人出现MYD88和CD79B基因突变的病人少，而一旦出现这两个基因突变，这部分病人分期更早，预后更好，可能其发生发展涉及到不同的致癌通路有关。

 

Kraan W等人回顾性分析了177例DLBCL患者，其中MYD88/CD79B突变主要发生在ABC亚型中，且CD79B突变一半患者伴随MYD88突变。它们在结内（17％）或肠道（11％）中突变率较低，但在原发性中枢神经系统（75％）和睾丸淋巴瘤（71％）中高频突变，这提示MYD88/CD79在IP-DLBCL中突变率高。且MYD88和/或CD79B突变与cMYC和BCL2易位没有同时发生。在ABC亚型中，MYD88和CD79B突变与EBV感染，BCL6的易位也几乎很少同时发生。

 

小结

 

综上所述，根据原发结外位置的不同，MYD88和CD79B基因突变发生的频率具有明显差异，这提示不同位置的原发结外DLBCL可能具有不同的发病机制。在原发中枢神经系统及原发睾丸这类较为特殊的免疫豁免区DLBCL中，肿瘤细胞受到较少的抗原刺激，因此可能非常依赖于由CD79B和MYD88突变所致的慢性BCR信号传导的NF-κB信号通路。一些临床研究的结果也证实，MYD88/CD79B突变的DLBCL是具有独特分子发病机制的单独的DLBCL亚组。这种亚型的患者可从针对MYD88/CD79B的药物中获益，如IRAK4激酶抑制剂，BTK抑制剂等。而胃肠道总是暴露于抗原刺激物，具有非常特殊的免疫微环境，其基因突变的异常很可能与其相关。一些研究还发现，GI DLBCL存在低频微卫星不稳定性，MYD88和CD79B突变的低频率也可能与其相关。现推测GI DLBCL可能具有不同于其他结外DLBCL的特殊的致癌信号通路，但是目前仍然未知，还需要进一步深入探索。

 

专家简介

 

鲍慧铮

 

现任吉林省肿瘤医院淋巴血液科主任，主任医师，博士，硕士研究生导师，吉林省卫计委拔尖创新人才。现任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第四届委员会常委、CSCO中国淋巴瘤联盟委员、中国老年医学学会血液学分会第一届委员会老年血液综合评估诊疗学术工作委员会副主任委员、中华医学会肿瘤学分会第九届委员会恶性淋巴瘤学组委员、中国老年学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液分委会执行委员会委员、中国女医师协会肿瘤专业委员会委员、吉林省医师协会第二届血液科医师分会副主任委员、吉林省抗癌协会第一届肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会委员，长春医师协会第二届理事会理事、吉林省健康巡讲团巡讲专家、健康吉林12320咨询专家，吉林省残疾军人残疾等级医疗卫生专家，《老年医学》编委。先后在国际国内学术期刊发表论文20余篇，其中有多篇进入国际检索。主持及参与国家自然基金课题1项、省市级科研课题10余项，获得吉林省科技进步1等奖1项、3等奖1项。