第29届欧洲血液协会（EHA）年会于2024年6月13日~16日在西班牙首府马德里隆重举行，作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都吸引着来自世界各地的专家学者，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。本次EHA大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授的两项研究（abstract P1716和2074）分别探讨了弥漫大B细胞淋巴瘤的微小残留病（MRD）监测及新型BTKi奥布替尼在惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）治疗中的应用，《肿瘤瞭望-血液时讯》特翻译整理了该两项研究内容，供读者参考。
第29届欧洲血液协会（EHA）年会于2024年6月13日~16日在西班牙首府马德里隆重举行，作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都吸引着来自世界各地的专家学者，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。本次EHA大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授的两项研究（abstract P1716和2074）分别探讨了弥漫大B细胞淋巴瘤的微小残留病（MRD）监测及新型BTKi奥布替尼在惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）治疗中的应用，《肿瘤瞭望-血液时讯》特翻译整理了该两项研究内容，供读者参考。
应用循环肿瘤DNA（ctDNA）的TUMOR-INFORMED分析来对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者进行微小残留病（MRD）监测
Abstract P1716丨TUMOR-INFORMED CIRCULATING TUMOR DNA ANALYSIS FOR MINIMAL RESIDUAL DISEASE(MRD)MONITORING OF DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA
背景
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，占每年新发NHL病例的35%~50%。对于标准免疫化疗方案（R-CHOP）存在治疗反应的DLBCL患者中，仍有30%~40%出现疾病进展，进而导致较高的死亡风险。因此，临床上迫切需要一种准确、方便的检测方法来评估早期治疗的有效性。在免疫化疗期间，应用基于量身定制的循环肿瘤DNA（ctDNA）的下一代基因测序（NGS）来监测微小残留疾病（MRD）可以促进DLBCL患者的个体化治疗。
目的
在本研究中，我们建立了一种实用的技术和应用策略，通过对治疗前/后血浆的细胞游离DNA（cfDNA）进行MRD的Toumor-informed分析并与固定panel相结合，进而动态评估ctDNA，有助于预测DLBCL患者的预后和评估治疗反应。
方法
我们对所入组107例患者中的214份血浆样本进行分析，这些患者的IPI评分分别为0-1分（46%）、2-3分（41%）和4-5分（14%）。分别在基线（n=107）和第二个治疗周期的第一天（C2D1，n=107，即第二周期治疗前）收集血浆样本。我们应用一种新的Toumor-informed检测技术并与覆盖了DLBCL患者152个高致病基因的固定panel相结合，对肿瘤组织样本、血浆cfDNA和基因组DNA进行了深度测序。
我们应用内部生物信息学软件来检测cfDNA的体细胞突变，其变异等位基因频率（VAF）的cut-off值定为0.1%，用配对的WBC样本对种系和克隆造血突变进行过滤，利用肿瘤组织识别技术噪声。采用贝叶斯高斯混合模型进行ctDNA的检测和定量，并将ctDNA阳性定义为似然比检验的P值<0.001。在3个周期的R-CHOP免疫化疗后进行中期PET-CT影像学检查，以评估治疗反应。
结果
治疗前ctDNA定量的中位数为每毫升血浆中241单倍体基因组当量（hGE/mL），其中，IPI评分为0-1分、2-3分和4-5分患者的ctDNA定量中位数水平分别为42、320和1040 hGE/mL。在中期PET-CT评估中，67例患者获得了完全缓解（CR），其中6例在C2D1时出现ctDNA阳性（9%），明显低于部分缓解（PR）的24%（8/34）和疾病稳定/进展（SD/PD）的100%（4/4）。
在所有C2D1出现ctDNA阳性的患者中，完全缓解（CR）患者的ctDNA中位水平为15.8 hGE/mL，部分缓解（PR）患者ctDNA中位水平为17.1 hGE/mL，疾病稳定/进展（SD/PD）患者的ctDNA的中位值则为26.6 hGE/mL。考虑到连续抽样法ctDNA水平的变化，CR患者ctDNA下降的log10转化的差异倍数为4.4，PR患者为4.3，SD/PD患者为2.0，具有指导治疗选择的潜力。
结论
基于ctDNA的Toumor-informed分析为DLBCL患者的中期疗效评估和预后判断提供了一种优势的方法。动态ctDNA定量监测也可以为指导早期的战略性治疗选择提供有价值的信息。
应用奥布替尼治疗既往BTK抑制剂（BTKi）不耐受的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者：一项II期研究的初步结果
Abstract P2074丨ORELABRUTINIB IN PATIENTS WITH INDOLENT NON-HODGKIN LYMPHOMA(INHL)INTOLERANT TO PRIOR BRUTON TYROSINE KINASE INHIBITORS(BTKI):PRELIMINARY RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY
背景
BTK抑制剂（BTKi）疗法的出现对多种iNHL的治疗带来了革命性改变，目前的临床策略是持续、长期应用BTKi。尽管BTKi通常耐受性良好，但也存在其特有的安全性问题，而治疗不耐受性是BTKi临床停药的常见原因。药物中断可能导致早期的疾病进展（PD）和较短的生存期，部分患者对BTKi有治疗反应但因不耐受而停药，这代表了未满足的临床治疗需求。奥布替尼是一种有效的、第二代的、不可逆的BTKi，具有更好的BTK选择性和耐受性。
目的
这是一项正在进行中的II期研究，旨在评估奥布替尼在既往BTKi不耐受的iNHL患者中的安全性和疗效。
方法
纳入年龄≥18岁、组织学证实为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）或滤泡淋巴瘤（FL）的患者，并且对先前的BTKi治疗不耐受。所有入组的患者均口服奥布替尼（剂量为150 mg/d），直到PD或毒性不耐受。主要的终点是安全性，次要终点是血液学反应，包括基线血液学数据异常患者的血红蛋白（HB）反应、血小板（PLT）反应或淋巴细胞反应（HB/PLT/lym计数恢复或较之于较基线水平升高≥50%），以及影像学反应和生存数据。
结果
数据截止于2024年2月26日，47例患者（40例男性；33例CLL/SLL，6例WM，3例MCL，4例MZL，1例FL）接受了奥布替尼治疗，中位年龄为68岁，87%患者的ECOG PS评分≥1，既往治疗线数为2。20例（43%）患者为伊布替尼治疗不耐受，27例（57%）患者为泽布替尼治疗不耐受。47例患者共报告了110次不良事件（AEs）进而导致了BTKi的停药，主要包括贫血（43%）、血小板计数下降（38%）和高血压（32%）；15例（32%）患者出现了≥3级的AEs。
从先前的BTKi切换到奥布替尼之后，110次AEs中有51次（46%）得到恢复，20次（18%）程度减轻（见下图）。恢复或减轻的AEs包括高血压（12/15，80%）、心脏事件（9/11，82%）、肾功能不全（6/14，43%）、肝功能不全（5/5，100%）、感染事件（2/2，100%）、皮下出血（1/1，100%）。对伊布替尼或泽布替尼治疗不耐受患者的不良反应（AEs）发生情况基本相似。
在奥布替尼治疗后，15例（32%）患者经历了AEs，其中2例（3%）为≥3级的AEs，大多数AEs为血液学毒性（白细胞减少、低白蛋白血症、中性粒细胞计数减少、贫血[发生率均为6%]），4例（9%）患者在接受口服奥布替尼治疗后发生了特别关注的不良事件（AESIs），分别为1例肺部感染，1例胆红素升高，2例高尿酸血症。未发生与治疗相关的严重不良事件或死亡事件。
疗效方面，中位随访3个月，在38例可评估疗效的患者中，血液学反应率（HRR）为58%，13例有治疗反应的患者中有5例符合≥2项标准。在数据截止时，没有患者出现PD。生存方面的数据目前尚不成熟。
结论
奥布替尼改善了既往BTKi治疗不耐受患者的AEs情况，特别是脱靶带来的毒性反应（心脏/感染性AEs）。本研究的初步结果显示，奥布替尼在既往BTKi不耐受的iNHL患者中具有良好的疗效和安全性。
专家简介
王黎教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师
上海交通大学医学院博士，博导
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
主持国家自然科学基金3项，省级课题4项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才
京公网安备 11010502033352号