本篇文章为2019年第一期，特别邀请到北京大学肿瘤医院沈琳教授对本栏目进行开篇致辞，并邀请北京大学肿瘤医院消化内科陆明教授对本期的首篇文献进行精彩点评，敬请关注！

 

沈琳教授，北京大学肿瘤医院

 

专家寄语

 

1. 1-2cm的直肠神经内分泌肿瘤的治疗选择：局部切除or根治性切除Local Excision Versus Radical Resection for 1- to 2-cm Neuroendocrine Tumors of the Rectum: A National Cancer Database AnalysisDiseases of the Colon & Rectum [IF: 2.615]

 

目前NCCN指南建议，对于＜1cm的直肠NET进行经肛或内镜切除，＞2cm的则进行根治性切除术。而对于1-2cm的直肠NET，其最佳手术方式尚无定论。本文中作者回顾了国家癌症数据库（2004-2013年）中被确诊为非转移性直肠NET、并接受不同手术治疗的患者，旨在对比局部切除与根治性切除两种手术方式的总生存率及预后。

 

结果显示，两组的基线资料并无统计学差异，但接受根治性切除术的患者肿瘤体积稍大，分期和分级较高；接受局部切除的患者的阳性边缘率稍高（8.23% vs. 0%，P=0.04）。两组均无30天内死亡病例。根治性切除的患者住院时间中位数高于局部切除组（0 vs. 3 d， P<0.01）。 经过调整的Cox比例风险模型显示，两组患者的生存率无显著差异（HR=2.39，95% CI 0.85-6.70，P=0.10，见图1）。局部切除组及根治性切除组的总生存率分别为94.2%及87.2%，二者之间的差异无统计学意义（P=0.08）。无论是切缘阳性（P=0.95），或是淋巴结阳性（p=0.92），均不是死亡率的有效预测指标。只有年龄的增长有可能是死亡率的预测指标（p<0.001）。

 

该项研究提示，对于1-2cm的非转移性直肠NET患者，接受根治性切除并未获得显著生存益处。

 

 

表1：患者基线情况显示年龄，性别，种族，保险及收入情况，查尔斯合并症指数得分均无差异。但接受局部切除术的患者中Stage 1的患者显著多于其它（73例/88.0% VS 5例/44.1%; p＜0.001 ），肿瘤分化良好的患者较多（245例/89.4% VS 32例/68.1%; p＜0.001 ），肿瘤也较小（1.2 cm (IQR， 1.0–1.5 cm) vs 1.5 cm (IQR， 1.1–1.7 cm); p < 0.01）。

 

图1、校正后两组生存率的Cox比例风险模型分析

 

最近关于直肠NET管理的共识指南提出，局部切除术可用于<2cm限于粘膜下层的肿瘤。然而，由于既往研究表明肿瘤> 1cm患者其淋巴结受累率更高，因此临床医生对于局部切除术的疗效仍有担忧。最近的一项回顾性研究显示，1.1-1.9cm的肿瘤与<1cm的肿瘤相比，淋巴结阳性率较高。类似对于NET淋巴结转移和相关死亡率的关注，为选择根治性切除方案提供了合理性。虽然传统上认为阳性边缘的存在是癌症的不良预后因素手术，但无论是本研究的结果还是既往的研究数据均显示，直肠NET切除术后几乎所有边缘阳性的患者均无局部复发或淋巴结转移。该项研究提示局部切除可能对于1-2cm的直肠神经内分泌肿瘤的患者已经足够，未来有必要进行前瞻性研究，以评估接受局部与根治性切除术的患者的长期预后和局部复发风险。

 

当然，该项研究仍存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性研究，其中仅包括2004年至2013年NCDB中包含的数据，虽然样本量很小，但这是迄今为止关于该主题的最大研究之一。其次，本研究中的数据未涉及如肿瘤浸润深度，Ki-67指数，手术细节或术前内镜评估以及局部复发率等数据。第三，局部切除术组的患者由于未进行广泛的淋巴结评估，其期别可能被低估；第四，患者并非随机分配，可能存在偏倚。

 

Fields AC， Saadat LV， Scully RE，et al. Local Excision Versus Radical Resection for 1- to 2-cm Neuroendocrine Tumors of the Rectum: A National Cancer Database Analysis. Dis Colon Rectum. 2018 Nov 1.

 

点评专家 陆明

北京大学肿瘤医院消化内科

 

主任医师 副教授 硕士生导师

 

专业方向：消化系统恶性肿瘤的药物和综合治疗

 

社会兼职：中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员兼秘书长，青委会副主委基于国外的统计数据结果，直肠神经内分泌肿瘤的发病率在0.31-1.22/10万，属于罕见的肿瘤类型，基于笔者所在中心近些年诊治神经内分泌肿瘤的情况看，国内的直肠的神经内分泌肿瘤发病率并不低，其原因可能与近些年对该病的认识以及肠镜检查的接受度提高有关。多数病人是肠镜检查时偶然发现和诊断，经常对治疗有若干疑问，例如：按息肉切除是否合适？切缘阳性是否需要扩大切除？切除是否可以保肛？选择ESD还是手术切除….。该研究尽管是回顾性研究，但可以为我们面对的疑问给一些提示。

 

该研究主要是针对直径在1-2cm的直肠神经内分泌肿瘤，基于美国国家癌症数据库，排除确诊时已经转移的病例，274例局部切除和47例根治性切除的病例入选，局部切除包括切除活检联合息肉切除术、粘膜切除/电灼和电烙术），根治性切除术包括低位前切除、腹会阴联合切除和Hartmann手术。主要结果显示根治性手术组的肿瘤分期和分级更高，局部切除切缘阳性比例高，根治性手术住院时间长，两组生存期没有差别。研究结论认为由于两组之间在生存期上并无差别，对于直径1-2cm的直肠神经内分泌瘤选择局部切除是可行的，而且创伤小。

 

分析两组数据，首先可以了解国外主观上对于这部分直肠NEN的治疗选择更倾向于局部切除的方式（274例 vs 47例），根治性手术选择的更倾向于瘤体大（1.5cm vs 1.2cm），分期晚（I期44.1% vs 88.0%），分级较差（分化好的68.1% vs 89.4%），可疑肠周淋巴结（19.1% vs 2.9%）或癌结节转移（平均2个 vs 0个）的患者；当然也有可能如研究者所说是因为手术技术的原因所致。其次对于直径1-2cm的直肠神经内分泌肿瘤，区域淋巴结转移的比例还是比较高的，根治性手术更彻底，而局部切除存在较高的肿瘤残留风险，这一点主要由于肿瘤直径超过1cm，肠周淋巴结转移比例显著升高有关（10-15%），而1cm以内淋巴结转移比例<2%，2cm以上转移比例可以高达80%。最后研究分析生存情况显示两组的生存期没有差别，甚至生存曲线根治组还要略差于局部切除组，但缺少复发相关的数据，基于该结果得出对于1-2cm的直肠神经内分泌瘤可以选择局部切除，而且创伤小的结论，对于该结论，还是需要谨慎接受的，毕竟R0切除还是肿瘤治愈的最根本手段。

 

本研究尽管是回顾性资料分析，但还是能给我们很多提示，对于1-2cm的直肠NET治疗前评估是最重要的，不能仅凭肿瘤大小来选择治疗方式，CT/MRI以及奥曲肽扫描或68镓-PET-CT评估，排除肠周和远处转移的可以选择局部切除术，而有可疑肠周淋巴结或癌结节转移的患者，根治性手术就需要首选，同时由于该类肿瘤发生部位往往在中下段直肠，还要考虑患者的保肛意愿，毕竟这是一类恶性程度低、相对惰性的肿瘤，对于具有强烈保肛意愿的患者，局部切除是可以选择的。

 

2. 功能性神经内分泌瘤切除术后症状未控制与生存密切相关The Impact of Failure to Achieve Symptom Control After Resection of Functional Neuroendocrine Tumors: An 8-Institution Study from the US Neuroendocrine Tumor Study GroupJournal of Surgical Oncology [IF: 2.886]

 

对于功能性神经内分泌肿瘤（NET），手术切除是实现治愈的有效治疗方式。美国埃默里大学温希普癌症研究所的研究人员为明确功能性NET患者术后症状未改善和临床预后的相关性进行了一项研究，他们同时探索了与NET预后不良相关的临床因素。

 

该研究纳入美国NET研究学组（US-NETSG）的2181例患者，对在2000年至2016年期间接受治疗以治愈为目的手术切除的胰腺、十二指肠及壶腹部的功能性NET患者共230例进行回顾性分析。

 

结果显示，其中53%为胰岛素瘤，35%为胃泌素瘤，12%为其他类型。有21%的患者为遗传综合征相关NET（主要为MEN-1）， 23%的患者有淋巴结（LN）阳性，80%患者术后病理显示R0切除，14%的患者术后症状未见改善（SI）。

 

分析表明，与术后症状未改善相关的因素包括，遗传综合征（P=0.001），非胰岛素瘤（P=0.014），以及非R0切除（P=0.007），其他如肿瘤原发部位、i67指数、淋巴结阳性等因素，未显示出有统计学意义。

 

单因素分析表明，与无复发生存（RFS）较差相关的因素包括非胰岛素瘤、已知遗传综合征的存在、淋巴结阳性、R1和症状无改善（P＜0.1有统计学意义）。在多因素分析中，仅有术后症状未改善提示与RFS相关。

 

图2、在所有人群（A）及R0切除患者（B）中，症状改善患者均显示出了生存获益

 

尽管该项研究为回顾性分析，但作为目前功能性NET相关规模最大的研究之一，研究提示了功能性NET术后症状未改善与无复发生存（RFS）密切相关，因此对此类患者，需要加强随访，尤其是缩短术后影像学检查周期，以便早期发现影像学复发。

 

Zaidi MY， Lopez-Aguiar AG， Poultsides GA， et al. The Impact of Failure to Achieve Symptom Control After Resection of Functional Neuroendocrine Tumors: An 8-Institution Study from the US Neuroendocrine Tumor Study Group. J Surg Oncol. 2019 Jan;119(1):5-11.

 

3. 2018年肝脏神经内分泌肿瘤治疗进展

 

Management of Liver Neuroendocrine Tumors in 2018JAMA Oncology  [IF: 20.9]

 

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NET）的发生率逐年升高，其是一组起源于胰腺、胃肠道、支气管、胸腺等部位的异质性肿瘤。最近的研究表明，肝转移是影响神经内分泌肿瘤患者生存的重要因素。JAMA Oncol杂志近期发表了一篇关于2018年肝脏神经内分泌肿瘤治疗进展的综述。

 

文章强调了判断肿瘤的范围的重要性，CT、MRI、超声内镜、生长抑素受体显像等影像学检查手段在NET的诊断中均发挥重要作用。如下图所示：一名患者的胰腺头部出现PNET原发病变（大黄色箭头，第一个图像），肝转移灶大于4处（小蓝色和黄色箭头，第二个图像），该患者的T2加权MRI均显示早期动脉强化。生长抑素受体显象（Gallium DOTATATE扫描）显示原发性肿瘤（大黄色箭头，第三个图像），但仅显示2处肝转移（小黄色箭头，第四个图像）。MRI显示的其他病变（蓝色箭头，第二个图像）其实是囊肿。

 

图3、肝脏NET影像诊断与治疗手段

 

诊断NET后，应排除遗传综合征（例如MEN1 multiple endocrine neoplasia type 1）。初始治疗应包括控制激素过量状态（如果存在）和确定疾病部位和范围。

 

治疗上，手术切除是肝脏NET的首选治疗方案。外科手术治疗需要考虑的因素包括疾病的程度（是否可以清除所有肝内和肝外肿瘤）、生长抑素受体状态、肿瘤分级（Ki67和分化）、患者一般状况、功能性或非功能性肿瘤状态以及其他治疗方案的可及性等等。不能手术的NET需要综合系统药物治疗。随着疾病的进展，所有列出的治疗方案（生长抑素类似物、依维莫司、舒尼替尼、prrt）和化疗（仅PNET）在三期试验中均显示有抗肿瘤作用。对于低分化、Ki67比率高的神经内分泌癌（G3），含有顺铂和依托泊苷等药物的化疗是一线治疗方案。

 

Foster DS， Jensen R， Norton JA. Management of Liver Neuroendocrine Tumors in 2018. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1605-1606.

 

4. 生长抑素受体免疫组化测定可用于神经内分泌肿瘤的诊断High interlaboratory and interobserver agreement of somatostatin receptor immunohistochemical determination and correlation with response to somatostatin analogs. Hum PatholHuman Pathology  [IF: 3.125]

 

既往研究表明，生长抑素受体2A（SSTR2A， UMB-1）和5（SSTR5， UMB-4）的单克隆抗体对NET中受体的免疫组化检测具有很高的可靠性。然而，相应的标准化免疫组化方法和评价方法尚未建立。慕尼黑工业大学的研究学者的一项研究发现，SSTRs免疫组化测定是一种潜在的临床检测工具。

 

该项研究从意大利和日本的2个机构中检索到38例NET患者的52个组织，对这些组织用3种染色方法进行了免疫染色（来自意大利和日本的机构的1种自动化和2种手动方法），并请3名观察员（2名经验丰富的病理学家和1名医学生）使用3个评分系统（Volante评分、Her2评分和H评分）对病理切片进行了独立评估。评估结果显示各种染色方法所得的分数彼此高度相关（r > 0.85，P<0.0001），尤其是Volante和Her2评分高度一致（r≥0.95，P≤.0001）。

 

研究证实无论采用何种方法和评估者的经验如何，观察者之间的一致性都非常高，经验丰富的医师评估自动化染色的切片的一致性最好（SSTR2A：r> 0.97；SSTR5：r>0.96），其中HER2和H评分能够可靠地代表患者的特征，由HER2评分评估的SSTR2a表达与生长抑素类似物的临床疗效显著相关（P=0.04）。

 

SSTRs测定是一种在不同实验室中易于标准化的工具，无论采用何种评估方法，其重复性都很高。鉴于临床疗效与生长抑素分析呈正相关，且使用简单且广泛，可将HER2评分作为神经内分泌肿瘤中SSTR2A和SSTR5表达的标准评估方法。

 

Kasajima A， Papotti M， Ito W， et al. High interlaboratory and interobserver agreement of somatostatin receptor immunohistochemical determination and correlation with response to somatostatin analogs. Hum Pathol. 2018 Feb;72:144-152.

 

SAN1902409