激素受体（HR）阳性患者约占乳腺癌整体的 60%，即便给予足够的强化内分泌治疗，仍有部分患者难以避免内分泌耐药和复发转移。在晚期复发转移性乳腺癌中，内分泌治疗仍有重要地位和作用。近年来，雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群和CDK4/6抑制剂等相关研究为晚期患者提供众多逆转耐药的治疗策略。CSCO BC诊疗指南结合目前国内的药物可及性，对HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗给予了不同分层、不同级别的推荐。对比近年来的指南变化，氟维司群逐步在各类分层、各个级别的推荐中陆续占一线地位。

 

新版CSCO BC指南中晚期乳腺癌内分泌治疗推荐的更新要点

 

对照2018版CSCO BC诊疗指南，2019版指南主要发生了以下几个方面的更新：（1）对于未经内分泌治疗的患者，Ⅰ级推荐中氟维司群与AI顺序对调；Ⅱ级推荐中AI联合CDK4/6抑制剂证据级别由1B调整为1A。（2）对于TAM治疗失败的患者，Ⅰ级推荐中氟维司群与AI顺序对调；Ⅱ级推荐中AI联合CDK4/6抑制剂证据级别由1B调整为1A；增加“氟维司群+CDK4/6抑制剂（1A）”。（3）对于AI治疗失败的患者，Ⅱ级推荐中氟维司群+CDK4/6抑制剂证据级别由1B调整为1A；Ⅱ级推荐中甾体类AI+依维莫司（限非甾体AI治疗失败患者）调整为Ⅲ级推荐。（4）此外，根据ACE临床研究结果，提出西达本胺在晚期乳腺癌领域的应用前景。

 

从2019版CSCO BC指南中晚期乳腺癌内分泌治疗推荐的更新要点可见，氟维司群已然是各个分层、各个级别推荐中单药优选推荐方案并且无论是氟维司群单药或联合方案，几乎都得到1A级推荐。含氟维司群的单药或联合方案，是目前HR阳性晚期内分泌治疗中循证医学证据等级最高的推荐。

 

绝经后HR阳性晚期乳腺癌内分泌一线治疗策略

 来源：《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》

 

多项研究证实氟维司群是HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的最有效单药

 

氟维司群是一种新型的选择性SERD，能够竞争性结合、阻断并下调ER，减少ER信号转道通路以及和其他信号通路的交叉传递，不容易发生内分泌治疗耐药。Ⅲ期国际多中心、头对头临床试验FALCON证实，在未经内分泌治疗的HR阳性晚期乳腺癌患者中，氟维司群（500mg）较三代AI延长了无疾病进展生存期（PFS），差异有统计学意义（16.6个月 vs. 13.8个月，HR为0.797，p=0.0486）。在无内脏转移的患者中，氟维司群可显著延长PFS达22.3个月，较AI显著延长8.5个月。因此，国内外各大指南中均推荐氟维司群作为HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的一线选择。

 

在Ⅱ期临床试验FIRST中，对完成辅助TAM治疗停药>12个月以上的复发患者，使用氟维司群（500mg）优于三代AI，且总生存期（OS）获益长达54.1个月。此前的0020/0021研究也看到了氟维司群（250mg）在抗激素治疗失败的患者治疗中与AI疗效等效。随后的多中心Ⅲ期临床试验Global CONFIRM和China CONFIRM则进一步证实在内分泌治疗（分别有55%和57.5%的患者为TAM治疗后）的绝经后HR+乳腺癌患者中，氟维司群500mg的疗效优于250mg。

 

对于经AI治疗后复发/转移的晚期患者，Global CONFIRM和China CONFIRM两大研究也有纳入。China CONFIRM研究中分析了经AI治疗亚组的数据，并证实了氟维司群（500mg）的临床优势。2019版的CSCO BC指南中将氟维司群作为AI失败后唯一的Ⅰ级推荐。

 

“氟维司群+CDK4/6抑制剂”是重要的逆转内分泌耐药策略

 

CDK4/6-cyclinD-Rb通路是ER信号通路阻断的关键下游靶标，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合应用是近年来逆转内分泌治疗耐药的主要研究热点。目前各大国际多中心临床研究和指南推荐中，“氟维司群+CDK4/6抑制剂”方案非常抢眼，在2018年NCCN指南中已经作为Ⅰ类证据推荐用于HR阳性晚期患者一线内分泌治疗。

 

在Ⅲ期研究PALOMA-3中，既往内分泌治疗进展（包括AI或者TAM），包括正在辅助内分泌治疗或停止辅助治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，经氟维司群联合CDK4/6抑制剂（Palbociclib）治疗，可较单药氟维司群改善PFS（9.2个月vs. 3.8个月）；且在既往内分泌治疗敏感的亚组中，OS显著延长了10个月。MONARCH-2研究中约有70%患者为经AI治疗进展，结果也证实了氟维司群联合CDK4/6抑制剂（Abemaciclib）较单药氟维司群PFS获益优势（16.4个月 vs 9.3个月）。MONALEESA-3研究评价了氟维司群联合CDK4/6抑制剂（Ribociclib）的一线和二线疗效，结果显示联合治疗组的PFS绝对获益优势（20.5 个月 vs. 12.8 个月），在一线单药组取得18.3个月的中位PFS，一线联合治疗组的PFS获益也非常令人期待。

 

目前“氟维司群+CDK4/6抑制剂”的各大Ⅲ期研究仍在持续随访中，仍需期待更长期的随访数据观察OS获益。此外，对于TAM和AI内分泌耐药后的选择，氟维司群仍是首选，也是CDK4/6联合方案中的最佳联合用药。随着我国2018年已批准上市了第一个CDK4/6抑制剂，专家组认为氟维司群可以作为晚期内分泌一线联合治疗的基石。

 

 

小结

 

综上所述，多项研究证实，氟维司群已经成为晚期乳腺癌内分泌一线治疗的标准，以及联合CDK4/6抑制剂等靶向治疗的基石。从2019版CSCO BC指南的更新来看，氟维司群在晚期内分泌治疗中的一线地位再获肯定，并将对中国临床医生的规范化内分泌治疗以及中国晚期乳腺癌患者增加生存获益产生重要影响。

 

专家简介

 

王晓稼 教授

浙江省肿瘤医院

博士、博士生导师、主任医师。

院长助理、科教科长、乳腺内科主任

国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会

浙江省肿瘤诊治质控中心副主任

CSCO乳腺癌专家委员会常委；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委；浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员；省免疫学会副理事长；浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长等。