编者按：近年来，层出不穷的靶向治疗药物极大改善了HER2阳性乳腺癌患者预后，提高了患者追求治愈的信心和期望。对于早期HER2阳性患者，从新辅助到辅助治疗的系统治疗均产生了众多循证医学证据，为临床策略的优化提供翔实可靠的指导依据。2019年3月29-31日，第二届中国乳腺癌精准治疗高峰论坛在沪举行，我们有幸聆听了北京大学人民医院王殊教授对此话题的精彩报告，现整理如下。
王殊教授
为什么乳腺癌要做新辅助治疗？
乳腺癌新辅助治疗主要为了获得更好的局部控制和更多的远期生存获益，让患者活得更长、活得更好。在局部治疗方面新辅助可使不可手术患者获得手术机会，减少手术范围及术后并发症；在系统治疗方面可用于判断药物疗效，预测患者预后等；对患者减少外形破坏，提高治疗信心和改善生存预后等均有积极意义。
从局部治疗的角度来看，众多的临床试验证实新辅助治疗有效提高了保乳率，给患者带来了更好的生活质量。虽然因为患者的焦虑、医生的偏倚或多中心病灶等原因，使得pCR率的提高并未能完全转化为保乳手术的增加，但是具体到HER2阳性或三阴性乳腺癌亚型，均可看到明显的相关性。
另外新辅助治疗还可以提高腋窝淋巴结活检率，既能带来很好的预后评估价值，又不会影响远期生存。ACOSOG Z1071、SENTINA及SN FNAC等研究发现新辅助化疗后大约有40%的患者可以达到腋窝pCR，但需要注意假阴性结果的产生。通过新辅助治疗方案的策略优化、准确筛选患者，结合手术边缘标记、肿瘤示踪和成像、立体定位放疗等新技术，在降低假阴性率的基础上，使得新辅助治疗取得更多的pCR近期获益，尤其是HER2阳性乳腺癌患者新辅助化疗后腋窝pCR率达到了70-97%，保腋窝几率相当大，进而可以转化为更长久的DFS或OS的生存获益。
如何构建新辅助与辅助治疗的桥梁？
除了新辅助治疗带来的局部控制，同样也要关注患者的远期生存；依靠新辅助治疗的平台进行药敏试验，进而指导后续的治疗方案，从而架起从新辅助到辅助的桥梁，为患者带来更多生机。NSABP B-18和B-27等经典新辅助研究中，虽然新辅助治疗并未获得DFS和OS获益，但pCR与生存获益有一定的相关趋势。假设这两个研究中达到pCR的五年OS率为90%，non-pCR患者五年OS率为75%，可以看出pCR从15%提高到30%时，远期生存从77.25%提高到了79.50%，取得了两个百分点的生存获益。相信在不同的癌种分型中，随着pCR数量级增长，可以得到具有p值意义的生存获益。而CTNeoBC研究可以佐证此判断，pCR获益率高的HER2阳性乳腺癌患者，伴随的EFS获益也达到了统计学意义。
究竟哪部分患者在pCR转化为生存获益中起到决定性作用？Eric Winer教授在2019 St. Gallen大会上分析认为，假设某标准方案新辅助治疗下，pCR患者和non-pCR患者的复发率分别为10%和30%；某新方案可带来pCR翻倍提高是来源于原方案中的non-pCR且具有复发风险人群，如此则可以转化更好的DFS获益。因此，新辅助治疗后具有高复发风险的non-pCR人群需要重点关注，可考虑通过强化此部分后续治疗效果以得到整体的远期生存获益。
HER2阳性乳腺癌患者能否从新辅助治疗中获益？
从NOAH到NeoALTTO、NeoSphere等研究，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗研究经历从单靶到双靶的探索。NeoSphere研究中，“妥妥”双靶带来了更显著的pCR提升以及DFS远期获益趋势，促使FDA将帕妥珠单抗纳入评审快速通道；随后的“妥妥”双靶辅助治疗3期临床研究APHINITY的阳性结果，更促成了FDA和NCCN指南支持“妥妥”双靶新辅助治疗后持续沿用至辅助治疗，尤其是LN阳性和HR阴性患者。
然而，即便达到pCR的患者仍有一定比例的复发风险。对比既往研究可见，对于达到pCR的患者，尽管双靶新辅助治疗的复发风险低于单靶，但仍有约9-12%左右的复发风险。此外，术前有效的单/双靶治疗延续至术后标准的单/双靶辅助治疗，这样完整的新辅助-辅助治疗策略可能有助于降低复发转移风险。Kristine及Peony研究就是基于此研究思路，虽然目前只看到pCR的数据，远期生存获益数据还没有。但Kristine的生存获益数据有可能将在今年ASCO会议上进行报道，非常令人期待。
为了优化抗HER2治疗，我们还能做什么？
第一类是“妥妥”双靶联合不同化疗对pCR带来哪些影响。在BERENICE（双靶+紫杉醇12qw或多西他赛4q3w）、TRYPHAENA（双靶+多西他赛+FEC或卡铂）、TRAIN-2（双靶±蒽环）等研究中得到了大致相似结果，所以只要用到足够疗程的“妥妥”双靶治疗，其联合的化疗方案是否密集、是否含有蒽环对pCR无明显影响。
第二类是三阳性乳腺癌患者新辅助治疗，是否需要同时抑制HER2和ER双通路成为各类研究关注的问题之一。ADAPT研究中T-DM1联合内分泌治疗与否并未看到直观的pCR差异；而PerELISA研究，通过短期的内分泌治疗观察ki-67变化，从而筛选出对内分泌是否敏感的患者。对于内分泌不敏感的患者，“妥妥”双靶+化疗pCR达到81%，而对于内分泌敏感的患者，双靶+内分泌达到20%的pCR，而这组中再根据分子分型细分发现，HER2 enrich的患者pCR可达到45%。综上可见，对于三阳性患者新辅助而言，抗HER2治疗十分必要的，而且个性化的新辅助初筛会带来更精准的治疗，从而达到更理想的治疗结果。
第三类则是临床中更高危的人群更需要抗HER-2治疗的优化，尤其是辅助治疗的升阶。APHINITY研究证实了淋巴结阳性和激素受体阴患者更高危。新辅助后未达到pCR的患者同样属于高危群体。2018年SABCS大会上公布的KATHERINE研究中，对新辅助治疗未达到pCR的患者，在辅助治疗阶段进一步升阶为T-DM1辅助靶向治疗，结果看到了3年iDFS绝对获益达到了前所未有的11.3%之高。该研究是利用新辅助治疗平台（pCR）的又一创举和典例，将带来HER2阳性早期乳腺癌的治疗变革。
总结
首先，为什么乳腺癌要做新辅助治疗？降期保乳和预测预后是新辅助治疗的目的，若有更多的理念能准确地获取到预后的相关信息，可能将来新辅助治疗会被弱化。第二，HER2阳性乳腺患者是否能够从新辅治疗中获益？众多的数据显示抗HER2治疗能够显著的改善pCR，并转化为远期生存的获益。第三，如何构建新辅助治疗与辅助治疗的桥梁？pCR是当前可以预测预后的最好指标，是现阶段连接新辅助和辅助非常好的桥梁。最后，为了优化抗HER2治疗，我们还能做些什么？在解剖学的分期，在ER、PR、HER2的分型上，在新辅助治疗是否达到pCR等个体化筛选上对人群进行细分，通过优化方案，希望能够给更多的患者带来更优的生存。
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