2019年6月3日芝加哥美国ASCO年会上，北大肿瘤医院郭军教授与中国医学科学院周爱萍教授共同牵头组织的RC48-ADC用于HER2表达的晚期尿路上皮癌治疗的Ⅱ期单臂开放性多中心临床研究受邀参加壁报讨论（壁报摘要号：4509）。这是国内泌尿肿瘤临床研究第一次受邀参加美国ASCO会议的壁报讨论。本刊在第一时间采访盛锡楠教授，分享该研究的背景、特点、初步结果、临床意义和展望，与读者分享。
Poster Discussion
研究简介
尿路上皮癌是泌尿系统的常见肿瘤，主要是来自于膀胱、肾盂、输尿管等尿路上皮的恶性肿瘤，国内流行病学显示其发病位于前十，早期手术为主，但一旦出现转移，虽然标准以铂类为主方案的化疗有效率高，但缓解时间短，后续治疗有限，中位生存时间为12-16个月，近年来免疫治疗在尿路上皮癌二线治疗取得突破，但客观有效率为20%左右，中位PFS时间很短，仅仅免疫治疗有效的患者获益显著。因此寻找其他方式的治疗，尤其重要。
HER2阳性的尿路上皮癌是尿路上皮癌的人群的重要组分。以RC48-ADC为代表的创新药将HER2靶点作为突破口，取得了可喜的疗效。RC48-ADC的C005研究是一项Ⅱ期单臂开放性研究，目标人群为HER2阳性（即HER2免疫组化3+或2+）、既往接受过至少1线治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌受试者。合格受试者接受RC48-ADC 2.0mg/kg，每2周一次，静脉滴注治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或主动退出。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、不良事件（AE）等。
方法：截至2019年4月30日，C005研究中共计43例受试者接受治疗：男性患者居多（76.7%），平均年龄为62.3岁（范围：45至75岁），原发病灶主要为膀胱（51.2%）；大多数受试者（86.0%）存在内脏转移，其中最常见的是肺转移（48.8%）和肝转移（46.5%）；HER2过表达（IHC3+或IHC2+FISH+）受试者占34.9%，低表达（IHC2+FISH-）受试者占55.8%；绝大多数受试者既往接受过顺铂（81.4%）或吉西他滨（93.0%）治疗，大部分患者既往仅接受过1线治疗（72.1%）。
结果：疗效结果显示：整体人群（N=43）的确认客观缓解率为51.2%（22/43），疾病控制率为90.7%（39/43）。客观缓解率较高的亚组人群为：HER2高表达受试者（53.3%），肝转移受试者（60.0%），既往接受过PD1/PDL1类治疗的受试者（62.5%）既往仅接受过1线治疗的受试者（54.8%）。生存结果显示：中位PFS为6.9个月（95%置信区间：4.2，7.8）。安全性结果显示：最常见的不良反应为：感觉减退、脱发和白细胞计数减少（均为55.8%），最常见的3/4级不良反应为感觉减退（16.3%）和中性粒细胞减少（14.0%），其他3/4级不良反应均不超过1例（2.3%）。
结论：C005研究的上述结果证明：RC48-ADC对HER2阳性尿路上皮癌患者，尤其是HER2高表达、肝转移等亚组人群具有明显疗效，并且大幅延长了患者的无进展生存期，为满足这一人群的医学需求带来了希望。
研究点评
晚期尿路上皮癌虽然近些年来PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗取得突破，但免疫治疗的有效率20%左右，仅能部分患者获益显著，因此需要寻找更好的治疗。而靶向治疗一直是突破的方案，2019年4月美国FDA批准了泛FGFR突变抑制剂用于晚期尿路上皮癌合并FGFR突变患者的治疗，而膀胱癌是仅次于乳腺癌、胃癌HER2突变高发的瘤种，既往曾开展过针对HER2靶向治疗的研究未能取得成功。
RC48-ADC，即注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（以下简称：RC48-ADC）是由荣昌生物制药（烟台）有限公司自主研发的抗体药物偶联创新药。其结构包括人源化抗HER2 IgG1（也称RC48裸抗体）、VC连接子和微管抑制剂MMAE。该2期研究发现确认的客观缓解率高达51.2%，中位PFS时间为6.9个月，该疗效显著高于目前的免疫治疗，特别是对于肝转移这类临床难治性疾病，有效率达到60%，这为肝转移提供了有效治疗思路。
基于该临床研究获得的显著疗效，国家监管部门提前批准开展关键注册临床研究，目前正在全国各临床中心开展。这是该领域中国内新药研发的又一重大突破，值得进一步关注。
专家简介
盛锡楠教授
医学博士，副主任医师、硕士研究生导师。现任北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任，主要从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤以及恶性黑色素瘤的内科治疗，尤专长于泌尿肿瘤的综合治疗，在晚期肾癌、膀胱癌以及前列腺癌的治疗领域具有丰富的临床经验，是国内专门从事泌尿肿瘤内科治疗的中青年专家。
学术任职：
北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委
《中国肾癌诊治指南2017版》执笔人，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
京公网安备 11010502033352号