《肿瘤瞭望》：孙教授您好，今年ASCO会议也公布了乳腺癌治疗领域免疫疗法的一些新数据，对于TNBC的Impassion130试验您能再为我们简单回顾一下吗？

 

孙涛教授：首先，对于IMpassion130研究给大家做个简单的介绍和回顾：该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期研究（NCT02425891），于2015年6月~2017年5月共计入组902例未经治疗的转移性TNBC患者，按1:1随机分配给予白蛋白紫杉醇＋阿替利珠单抗（试验组，n=451例）或安慰剂（对照组，n=451例），直至疾病进展或毒性无法耐受。依据是否接受紫杉类新辅助或辅助治疗、入组时肝转移与否、PD-L1表达阳性/阴性分层。主要研究终点为PFS（ITT人群和PD-L1阳性亚组）和OS（ITT人群；若结果显著则对PD-L1阳性亚组进行检验）。

 

初次报道的ITT人群中试验组和对照组的PFS期分别为7.2个月和5.5个月（HR 0.8）；而在PD-L1阳性的患者群体中，PFS的差异更明显（7.5个月对5.0个月，HR 0.62）。尽管目前OS数据还未成熟，不过已经显示出与既往免疫治疗一致的OS差异更大的趋势，ITT人群中试验组和对照组的OS期分别为21.3个月和17.6个月，在PD-L1阳性人群中差异更加显著（25.0个月对15.5个月）。此次ASCO大会上更新了OS进一步随访的结果，数据的成熟度进一步提高，PD-L1阳性治疗组的OS仍然保持了超过两年的25个月的中位OS，相对于对照组的18个月，仍然有7个月的改善，可以说这将成为三阴性乳腺癌OS的新标准。

 

其他免疫治疗药物在乳腺癌领域的探索还在进行当中，比如今年ASCO会议上发表的PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合艾日布林在HR阳性转移性乳腺癌中的结果是阴性的，并未获得PFS和OS的获益；而在乳腺癌免疫治疗领域获批适应症的仅有阿替利珠单抗。这是目前乳腺癌免疫治疗的现状。

 

《肿瘤瞭望》：此次ASCO会议上，IMpassion130试验进一步公布了安全性数据，在此想请您为我们解读一下相关数据。

 

孙涛教授：IMpassion130的安全性数据中可以可以看到，atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇与目前应用单药，包括atezolizumab和白蛋白结合型紫杉醇相比较，在总体人群中的安全性和耐受性等风险是一致的，并没有出现新的毒副反应和不安全的信号。试验组和单药组中因药物毒性导致死亡的比率都为1%，联合治疗组的停药比例是16%，而单药治疗组的停药比率是8%。我们可以看到，无论是联合治疗组还是单药治疗组，导致停药的不良事件主要是来自于外周神经毒性，这也是白蛋白结合型紫杉醇药物的毒性特点。

 

在剂量的调整上，可以看到联合治疗组的剂量调整比例是49%，单药治疗组是43%，而且在atezolizumab联合治疗组中，有一些毒性是跟atezolizumab的免疫治疗相关性的，包括甲状腺功能减低（17%）、甲亢（4%）等甲状腺功能紊乱和肺炎（3%）等，这些副反应的比率都不是很高，而且主要是1-2级。总体来说在联合治疗组，因为毒性的不良事件导致试验中断的比例是比较低的，只有6%。这些都说明了PD-L1单抗联合白蛋白结合型紫杉醇不仅是针对TNBC有效的联合药物组合，而且是一个安全的药物组合，同时也显示出化疗联合免疫抑制剂的组合在TNBC的一线治疗中未来的前景。

 

这次ASCO会议上，又对安全性做了进一步的分析，主要结果如下：中位随访15.6个月，治疗组和对照组3级和4级AE事件的发生率分别是49%和43%，5级AE事件在两组分别是1%和小于1%；严重AEs分别是23%和19%有，特别关注的不良事件（主要是免疫相关AE）发生率为58%和42%，大部分特别关注的不良事件为1级和2级AE；其中在发病30天内接受皮质类固醇治疗的比率为14%和 6%。皮疹发生率在两组之间有差异治疗组略高，分别为34%，对照组为26%，甲状腺功能减退发生率5%和1%，肺炎发生率4%和1%；停药的首要原因是周围神经病变，3级的发生率分别是6%和3%，特别关注不良事件的发病中位时间与单药对照组一致。

 

由此可见，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇是可耐受的，与初次发布数据时相比目前没有发现有意义的新事件，没有新的累积剂量毒性或新的或延迟发生的副反应发生。

 

 

《肿瘤瞭望》：看来Atezolizumab作为PDL1抑制剂安全性还是不错的，您也了解在目前的免疫治疗药物中，PD-L1、PD-1类药物均在多个瘤种中获得适应症批准，请您从作用机制出发分析一下两类药物的特点，在安全性方面是否会有一些不同？

 

孙涛教授：从作用机制来看，对于PD-1类药物来说，因PD-1既可以与PD-L1又可以与PD-L2结合，所以阻断PD-1位点对免疫抑制的解除更彻底一些，但PD-L2更多的是在正常组织中表达，如果完全解除这一免疫抑制效应，会给正常组织细胞带来更多潜在的免疫损伤。而对于PD-L1类药物来说，因PD-L1除了与PD-1结合之外，还可以与B7-1结合。阻断PD-L1位点一方面可以更大程度上解除其对T细胞激活的抑制；另一方面在正常组织中PD-L2还可以与PD-1结合，从而减轻过度免疫对人体的损伤。

 

因此，从理论上讲PD-L1单抗相比PD-1单抗有更好的安全性机制。有荟萃分析显示：127组免疫检查点抑制剂治疗特定免疫相关的AE（irAE，任意级别）平均发生率（≥5%）在以下不良事件的发生率中，PD-L1类药物少于PD-1类药物，PD-L1对比PD-1类药物的不良事件事件主要有：皮肤瘙痒3.90%对比12.20%，皮疹3.30%对比13.80%，白癜风0.00%对比3.80%，以上三种PD-L1类发生率大约是PD-1类药物的三分之一；腹泻7.00%对比11.80%，结肠炎0.10%对比0.70%，甲减2.90%对比5.30%，甲亢0.60%对比1.70%，肺炎1.10%对比2.30%，也都明显低于PD1类药物，显示了较好的安全性。结合本次ASCO对Impassion130安全性数据的进一步报道可以看出PDL1类药物的安全性较好。同时我们也期待其他免疫疗法的药物在乳腺癌领域的探索，为TNBC的治疗带来更多希望。

 

《肿瘤瞭望》：除了国际多中心IMpassion130研究以外，目前在乳腺癌领域应用PD-1/PD-L1单抗治疗现状和研究进展又有哪些呢？

 

孙涛教授：对于我们国内来说，虽然已经上市了多种PD-1/PD-L1单抗，但尚未有研究结果证实其在乳腺癌治疗中的有效性，因此，还没有直接的临床使用的经验。但是，我们有一项atezolizumab全球多中心的IMpassion131研究正在进行中，对于不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者以2：1的比例随机接受一线阿替利珠单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇治疗，我们与国内近20家医院一起参与了这个全球多中心的研究。由于IMpassion131有中国患者入组，将来能更好地指导中国人群临床实践，所以我们非常期待该研究的成果公布，希望这一研究能尽快完成入组，让有效的药品在中国早日上市，惠及三阴性乳腺癌患者。

 

附：IMpassion131研究已启动中国中心名单

 

专家简介

 

孙涛

主任医师，教授、博士生导师

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会理事会理事

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员会常委

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组长

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委

中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员