编者按：为促进乳腺癌诊疗水平的提升，推动中青年医生对真实世界研究（RWS）理论和实践水平的进步，诺华肿瘤（中国）牵手全国20余城市举办“弗真探·RW科学星工坊”系列会议自今年初已正式启动。2019年6月23日，“弗真探·RW科学星工坊”石家庄站顺利举行，会议再次点燃石门地区中青年医生的学术热情。大会名誉主席耿翠芝教授应邀介绍其对RWS的理解，并寄语中青年专家投入RWS的广阔天地。在大会主席马力教授主持下，周涛、杨华、马杰教授等中青年专家则围绕年轻乳腺癌内分泌治疗，结合RWS探索展开圆桌讨论，现整理采访如下。
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左起：周涛、杨华、耿翠芝、马力、马杰教授
耿翠芝教授寄语：中青年医生应该投入到RWS的广阔天地中去
真实世界研究（RWS）始于50年以前，近年来成为学界热词而再次引起关注和认识。临床医学对RWS的认识会更深一些，因为临床RWS与随机对照研究（RCT）不太一样，最重要的区别有以下几方面。首先，RCT研究主要是想得到这个研究的效力，而RWS主要想得到一个结果。其次，RCT是有限制的，是双盲随机非开放的研究，但RWS是开放性的研究。从数据来讲，RCT的入组病例是比较局限的，是针对某个设想而进行研究设计和病例入组，而不会特别考虑药物的可及性或者患者接受干预的意愿。RWS会把这些因素全部考虑进去。从统计学方法来看，RCT研究是设定了一个小目标，局限性是非常大的。而RWS是一个大宗样本的有临床意义的研究结果。所以，我们通常认为真实世界研究证据（RWE）在临床会更实用、更可靠。
鉴于这样的结果，我们认为在临床研究当中，RCT研究当然不能摒弃，因为它在某些的方面能得到一个相对比较合理的结论。但是RWS也很重要，因为这是在充分考虑了社会、经济和医学三个因素下所进行的研究，更符合临床实践的真实情况。所以我们认为真实世界研究更应该得到广泛的开展，通过更多高质量的RWS，得到更多可靠的RWE，从而更好的服务于临床。
青年医生的临床研究对他们的发展以及提高临床规范和技能是非常重要的。青年医生在临床研究当中，应该针对临床工作当中的某一点，去设计题目，做广泛的数据搜集，然后做好统计学的处理来得出一个非常好的结论。这就要求青年医生开始从事临床工作的时候要注意搜集问题，针对这个问题搜集病人资料，然后在临床当中还需要有非常耐心的随访。另外，还要有严谨的态度去获得真实的随访结果，这样能使RCT或者RWS做得更真实，有利于临床得到正确的结论。
“弗真探-RW研究院”项目的开展非常好，它促使青年医生关注于并投入到真实世界研究中。我觉得这个项目的起点也很高，议题也非常好，给青年医生指出了很好的临床实践和科学研究的方向。所以，青年医生的临床研究还是要积极投入到真实世界中去。我对青年医生的寄语就是精于医术，诚于医德，这是我认为做事做人最重要的两条法则。
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青年专家圆桌派：年轻乳腺癌内分泌治疗的经验分享
马力教授：近年来，强化内分泌治疗始终是关注的热点话题，但是关于优势人群的选择目前还存在争议。对于年轻乳腺癌患者而言，我们是否更应该强调强化内分泌治疗？请周涛教授来解答一下。
周涛教授：关于年龄问题，其实早在2007年的一项入组9000例患者的Meta分析中就显示年龄是独立的预后影响因子之一。SOFT研究中也做了年龄的统计分析，小于35岁年龄组的分析显示单纯他莫昔芬治疗、OFS联合他莫昔芬以及OFS联合AI治疗对比，显示强化治疗使患者受益更加明显，因此我认为应该重视针对年轻患者的强化治疗。
马力教授：对于年轻患者强化治疗离不开卵巢功能抑制，我们经常探讨的一个问题是，在卵巢功能抑制（OFS）的基础上究竟是联合AI好还是联合他莫昔芬就足够了？这个问题还请周涛教授解答一下。
周涛教授：针对年轻患者，到底OFS联合TAM还是联合AI，可以从SOFT以及SOFT&TEXT研究的结果当中一探究竟。在SOFT研究当中，刚才已经谈到了，小于35岁的数据告诉我们，TAM、OFS+TAM以及OFS+AI的数据显示，8年DFS率分别为64%、73%和77%，可见OFS+AI的获益最高。针对总体人群，仍然可以看到OFS+AI获益更多的规律。还有在SOFT研究中的一项分层析中显示，针对早期乳腺癌复发最主要的远处复发，无远处复发生存研究的结果显示，OFS+TAM与TAM相比，尽管无远处复发率从80%提升到了82%，但并没有显示出统计学差异。而OFS+AI与TAM相比，八年无远处复发生存率从80%提升到84.5%，差异是有统计学意义的，这也告诉我们选择药物更应该倾向于OFS联合AI。
马力教授：年轻患者是一类特殊的患者群体，其中一个突出的特点是有生育要求，我们在生育要求以及疾病的复发风险之间如何做到平衡呢？请杨华教授谈一下您的体会。
杨华教授：我国年轻乳腺癌的发病率明显高于欧美国家，这部分人群很多是有生育要求的，是值得临床医生关注的。近年来随着治疗理念的变化，会有更多的医生主动的和患者谈到生育等问题，从而给患者提供合理的全程管理。在生育保护问题上，最早关注的是化疗的两方面。一方面是化疗引起的卵巢功能早衰，从而导致患者生育困难，这可以通过OFS的使用，也可以通过妇科专家的加入，例如胚胎的冷冻、卵子的冷冻以及卵巢的冷冻再移植等等这些手段，保证患者卵巢功能，从而使患者的生育变为可能。
另一方面关注的是患者生育安全性的问题。对于生育问题前瞻性随机对照研究是十分困难的，目前临床中更多的证据来自于一些回顾性的研究。这些回顾性研究基本都告诉我们，不论是ER阳性还是ER阴性的患者，生育对于患者来说是安全的。所以，我们可以告诉患者，生育对他们来说不是遥远的梦想，确实是可以实现的。但是，在临床中也有极少部分患者在生育之后出现了疾病的复发，提示我们要更好的去筛选这部分病人，尽可能给他更全面的管理，从而避免患者生育需求的满足是以疾病的复发为代价。临床中还需要更多的研究和更多基于真实世界的研究来证实我们这一点。
马力教授：刚才周涛教授也谈到，对于年轻患者来讲，多数情况下内分泌治疗会优先选择卵巢功能抑制联合AI治疗，在这种治疗模式五年之后，是否需要延长治疗时间也是大家经常思考的问题。这个问题呢也请杨华教授谈一下您的思考。
杨华教授：临床中对于绝经前的病人，OFS+AI的起始强化方案一般应用于有高危复发风险因素的患者，我认为对这部分病人的延长内分泌治疗也是非常关键的。但是，延长治疗存在两个问题，一个是OFS的实现，现有的临床证据告诉我们最长的OFS是五年，所以五年的OFS是使用的限制，当五年的OFS+AI之后，如果患者已经达到了绝经转为绝经后的病人，可以继续给予AI的延长，但是如果它仍然是一个绝经前的病人，各版指南都推荐可以给予三苯氧胺的延长。
马力教授：谈到内分泌治疗，依从性是其中的一个核心关键问题。没有依从性的话，前面谈到的五年治疗也好，十年治疗也罢，我想这都不能够保证内分泌真正发挥效果。如何提高患者的依从性呢？这方面想请马杰教授谈一下您的经验。
马杰教授：这个问题说起来是一个小问题，但也是一个大问题。激素受体阳性乳腺癌患者的术后辅助内分泌治疗至关重要，如果中断或减少时间会增加病人的复发率或者总生存会受到影响。中国抗癌协会乳腺癌专委会的统计显示没能完成五年内分泌治疗的可以达到39.1%，我觉得这个数字挺恐怖的。这些患者会比其他患者有更多的复发概率。患者没有按照医生术后的指导足量足时间足剂量的完成内分泌治疗，不外乎三个原因。第一是患者缺乏基本的医学知识，觉得吃不吃无所谓。第二是药物的副作用，比如说SERM类药物导致的绝经症状，潮热、盗汗等等身体上的不适，还有AI类药物引起的骨质疏松、血脂异常等等副作用。第三是医生方面的原因，有些医生可能工作很忙，没有把内分泌治疗的重要性告诉患者。
我觉得从三个方面做到都要做到全程管理，一方面从医生的角度把问题的严重性告诉患者，通过自己的临床经验告诉患者饭可以忘掉，药不能忘。另外，当患者出现这些药物的毒副作用的时候要找到相关的科室，比如说心血管内科还有妇产科等等，一起来进行MDT的分析，然后指导患者能够把这些毒副作用降到最低。第三是患者的教育也至关重要，在不同的时间给患者做一些患者教育，提醒他们规范全疗程的进行治疗也是非常有必要的。
马力教授：内分泌治疗的治疗周期是非常长的，其中也涉及到了很多依从性的问题，这给我们设计一些严格的RCT带来了一些困难。近几年，谈论及关注也比较多的是真实世界数据研究，是否在这方面有一个很好的补充呢？不知道马杰教授在这方面有何思考。
马杰教授：以往临床可能更注重RCT，比如患者的靶向治疗一年需要十几次，一个月做一两次，我认为RCT是比较容易掌控的。但是说到患者的内分泌治疗，就像刚才杨华教授也提到要延长到十年，每天要吃药，这对于任何一个人来讲都是一件非常难的事情，所以，这个时候我们往往会更注重真实世界当中患者究竟是怎么治疗的。现在RWS在学术会议中也是比较火的，我也期待能够的得到更多高质量的RWE，让我们更好的应用到临床工作当中，指导更多的患者让患者获益。
马力教授：非常感谢三位与我们的讨论。总体来看，年轻患者大概具备这样几个特点，一个是复发风险高，另外一个是愈后相对较差一些，并且多数患者都会有生育方面的要求。通过三位中年专家的解答，我们大概有一个总体的思路，就是对于年轻患者的内分泌治疗，既要重视早期内分泌治疗的强度，也要关注后期内分泌治疗的长度。其中的一个核心关键问题是依从性的管理。在这方面真实世界数据研究会带来更多的临床思考和体会。
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