编者按：第十四届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS2019）于10月17-19日在东方明珠上海盛大举行。与会专家对我国女性所面临的第一大癌种乳腺癌的精准治疗、全程管理和临床数据管理等进行了深入的探讨。在HER2阳性乳腺癌全面进入靶向治疗时代之际，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授从新辅助到辅助治疗，对HER2阳性乳腺癌临床决策中的诸多疑惑和难点进行了深入而生动的讲解。刘强教授将新辅助治疗形象比喻为患者系统治疗疗效的“模拟考试”，需要辩证客观地看待“模拟考试成绩”pCR与患者后续辅助治疗选择及最终治疗结局的关系。一个好的模拟考试(新辅助治疗)，可以帮助筛选出比较弱的考生，通过强化辅导(辅助治疗)，有望降低她们复读(复发)的机会。
刘强教授
《肿瘤瞭望》：HER2阳性早期乳腺癌的治疗，由既往的抗HER2治疗单一模式向今后多临床决策点、多靶向药物模式演进，您在本次大会上的发言也对其进行了深入的阐述，首先请您谈谈应该怎样正确认识和理解新辅助治疗的pCR？
刘强教授：HER2阳性乳腺癌已经全面进入了靶向治疗时代。过去HER2阳性乳腺癌使用传统化疗疗效差、复发率高，曲妥珠单抗的出现完全改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方向和疗效，撬动了整个HER2阳性乳腺癌的治疗格局。早期患者经过充分的抗HER2治疗，无论激素受体阳性还是阴性，HER2阳性患者的生存率都已明显高于相应的HER2阴性患者。曲妥珠单抗改变了HER2阳性患者预后较差的状况，但仍有部分高危患者的治愈需求没有得到满足，针对HER2的靶向治疗仍有较大的提升空间，比如BCIRG 006研究显示，经过标准化疗联合曲妥珠单抗单靶治疗的患者，十年复发率仍高达25%左右。一旦疾病发生复发转移，则变成难以治愈的疾病，临床的治疗目标也将由早期的“治愈”转变为晚期的“提高生存质量和延长生存时间”。因此，在早期阶段筛选高危患者，通过有针对性的强化抗 HER2治疗，是提高HER2阳性乳腺癌整体治愈率的关键。
目前的辅助治疗方案是基于以往大型RCT提供的循证医学证据来指导的，这些方案的选择基于群体疗效，对治疗预后缺乏个体化的精准预测。近年来，新辅助治疗的研究进展无疑为我们预测患者的系统治疗反应和复发风险打开了另一扇窗户。在HER2阳性乳腺癌患者中，尤其是中高危的人群，新辅助治疗已成为标准选择。今年St. Gallen的专家投票显示，对Ⅱ期和Ⅲ期的HER2阳性或三阴性乳腺癌患者，无论是否可行保乳手术， 98%的专家选择新辅助治疗作为优化选择。这是因为：第一，新辅助治疗可以让更多的患者实现肿瘤降期，保乳保腋窝；第二，通过新辅助治疗预知患者的预后，并根据是否达到pCR进行辅助治疗方案的调整，从而改善患者生存成为关键，如三阴乳腺癌的CREAT-X研究和HER2阳性乳腺癌的KATHERINE研究，都进一步提高了新辅助治疗的意义。所以对于中高危的HER2阳性乳腺癌，专家几乎一致同意新辅助治疗作为优选；而对于低危患者，无淋巴结转移、肿块2cm以内的患者，五年生存率高，复发风险低于10%，则可以不做新辅助治疗，而直接手术然后进行辅助治疗。
新辅助治疗的主要研究终点是pCR，曾一度被认为“可遇而不可求”，尤其对Lumina型乳腺癌，通过化疗获得的pCR率不超过10-20%。而今天对于HER2阳性乳腺癌患者，单靶、双靶等治疗方案可将pCR率提高到40-60%，此时，我们应如何看待pCR，是否pCR应是新辅助的主要追求目标？对于早期乳腺癌，我们的治疗目的应该是最终患者没有复发转移，达到临床完全治愈。pCR只是一个替代终点，达到pCR的患者复发风险更低，但并不等于不会复发。今年的ESMO Breast Cancer会议公布了一项纳入5项GBG新辅助临床研究的大宗生存分析，共对2188例取得pCR的乳腺癌患者进行分析，发现新辅助化疗前的肿瘤大小、淋巴结转移状态和病理类型显著影响其复发率。若肿瘤较大（T3/T4），或有淋巴结转移，患者5年DFS率不过82%左右；若是小叶型乳腺癌，则为70%多，所以我们不能轻易因pCR患者低危而降低其标准的治疗方案。
当前不少医生可能存在一个困惑，即某个既定的方案完成一半时，发现患者特别敏感，肿瘤完全消失达到pCR，这种情况下能否放弃后续的疗程？如HER2阳性乳腺癌，先用 4个疗程的TH治疗发现疗效很好，后续4个疗程的AC或EC是否应该放弃？或由于患者对TH敏感，能否追加2周期的TH？正如我在SIBCS会上强调的：pCR固然重要，但并非全部患者复发风险都低，新辅助前既定的标准治疗还是应该按计划完成。此外，现在pCR可遇也可求，但不能强求。所以医生完成了标准的治疗之后，如8个疗程的EC序贯TH 之后，肿瘤即使仍有残留，也不支持为了强求pCR而追加治疗疗程。因为即使患者达到pCR也仍存在一定的复发风险，同时过多的系统治疗会带来更多的毒副作用，如此强求pCR可能得不偿失。
在SIBCS会上，我将pCR与无病生存的关联比喻为模拟考试的成绩和高考的成绩，pCR相当于在模拟考试考了一百分，没有复发转移相当于高考金榜题名，虽然模拟考试考了一百分，但最终高考能否考上不是由模拟考试决定的。另外，我们将不同治疗比作不同考试的试卷，不同难度的试卷都考了一百分，显然难度高的、跟高考的水平更接近的模拟考试更有意义，也就是说患者的复发风险降低程度越大，复发的风险越小。比如经过单靶或双靶新辅助治疗后同样获得pCR的患者，二者预后相差接近一倍，复发风险分别为20%和8~12%；而对于没有达到pCR的患者，双靶新辅助治疗后患者的复发风险也显著低于单靶患者。所以经过曲妥珠和帕妥珠双靶治疗的患者，就像经过衡水中学魔鬼模拟训练的考生，在其模拟考试中考到一百分的考生在高考考中的几率更高，即使模拟考考到八十分的考生也要比普通的非重点高中的八十分的考生高考成绩更好。
《肿瘤瞭望》：根据pCR结果，如何选择后续辅助阶段的升阶或者降阶治疗？
刘强教授：关于non-pCR患者的升阶治疗，KATHERINE研究显示对于HER2阳性乳腺癌患者，non-pCR患者复发风险较高，使用曲妥珠单抗辅助治疗后的3年复发风险为23%，升阶使用T-DM1能够把复发风险降低到11.7%，因此non-pCR患者T-DM1升阶辅助治疗已成为一个标准方案。遗憾的是T-DM1在国内暂时不可及，据悉今年年底将会上市，无疑是国内患者的福音。而且我认为升阶治疗还有提高的空间，需要后续的研究来进一步明确。
对于降阶治疗是要谨慎对待的，我们不能因为模拟考试考到一百分而放松学习，这样很容易造成高考落榜，轻易的降级也可能会导致本来不复发的患者复发。比如前面提到的GBG荟萃分析中，2188例达到pCR患者在随访5年时，仍有大约15%的患者发生疾病复发或转移，所以不应该轻易选择降阶治疗。当然关于降阶治疗大家比较关注双靶时代是否可以放弃蒽环？目前TRAIN-2等研究仅支持对于有心脏事件风险的患者可以考虑去蒽环，我们期待COMPASS HER2-pCR研究能为新辅助四个疗程THP取得pCR后去降级化疗提供循证医学证据，但在研究结果出来之前，我们仍需特别谨慎。
《肿瘤瞭望》：HER2阳性早期乳腺癌从新辅助到辅助治疗，如何对目前已有的多个靶向治疗药物做最优的排序和选择
刘强教授：首先中高危HER2阳性早期乳腺癌是优选新辅助治疗的。双靶时代的新辅助治疗强调的是pCR既可遇又可求，不再像单靶或无靶时代的可遇不可求。所以对于新辅助治疗，我们希望看到在标准治疗的基础上肿瘤尽量的缩小，尽量的达到pCR。我们也看到曲妥珠和帕妥珠双靶的新辅助治疗就像衡水中学的魔鬼训练模拟考试，不管模拟考试成绩是否取得一百分，都比同等成绩的普通学校的高考成绩表现要好。所以我支持曲妥珠和帕妥珠双靶作为新辅助治疗的标准方案，只要经济能够负担，就应该在合理的范围内努力追求可遇又可求的pCR。双靶之后，再根据患者的pCR与否来决定后续的治疗，这是经过KATHERINE研究验证的。无论患者是否取得pCR，双靶的预后要优于单靶，而且即使没有pCR，后续使用T-DM1升阶辅助治疗也已经成为标准选择。
所以，对于HER2阳性早期乳腺癌，绝大多数低危患者选择手术加四个疗程的标准辅助化疗即可；Ⅱ期或Ⅲ期以上的患者，应优选当前最优的曲妥珠和帕妥珠双靶新辅助联合化疗，也希望通过标准的新辅助治疗疗程取得pCR，能取得pCR最好，若不能取得pCR，T-DM1辅助治疗也能取得较好的预后，未来也有更多像COMPASS HER2-RD等研究对non-pCR患者设计更多治疗思路，包括针对ER阳性的加CDK4/6抑制剂，针对激素受体阴性加用PD-L1抗体或TKI等的强化治疗方案，我们期待通过该类研究能够有助于明确针对不同患者的风险来选用不同的升阶治疗。以上是我对HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗推荐。
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