编者按：为推动中青年医生对真实世界研究理论和实践水平的提升，由诺华肿瘤（中国）牵手全国20余城市举办“弗真探·RW科学星工坊”系列会议，于2019年8月30日来到了广州站，受到广大中青年学者的关注和好评。大会主席王树森教授寄语中青年专家投入真实世界研究的学习和实践中，以真实世界证据补充传统RCT的局限。王坤、吕伟明教授则应我们的邀请，结合典型案例和临床经验，围绕HR阳性早期乳腺癌内分泌治疗的RCT和真实世界研究展开对话。
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左起：王树森、王坤、吕伟明
王树森教授寄语
贝海拾遗
用真实世界证据弥补RCT的局限
很高兴能在此平台与大家进行学术探讨。目前用于药物注册的临床研究主要是前瞻性随机对照研究，其设定了严格的入排标准，对于特定的人群进行两个药物或方案间的比较，根据研究结果判断在特定场景下某种药物或方案的优劣。随机对照研究确实为很多新药或治疗适应症提供了等级较高的证据。但是我们同样需要重视新药进入临床实践后的真实应用情况，包括疗效和安全性的验证，以及被随机对照研究排除在外的患者治疗需求。
今年4月份FDA首次基于真实世界研究证据批准了男性乳腺癌的药物治疗适应症，对业界产生了很大的触动。我们知道男性乳腺癌的发病率较低，很难像女性乳腺癌一样进行大规模的RCT研究，比如ATAC、BIG 1-98研究入组病例就达到了八九千例之多。真实世界研究能够为罕见病或少见病的研究补充证据，以加快药物或治疗的适应症，为此类患者增加新的治疗选择。因此，基于真实世界研究证据审批药物将对临床实践产生深远影响。
我们欣喜地看到，国内的学术界和职能管理部门都对真实世界研究给予了重视，近几年来也产生了不少真实世界研究的数据结果。实际上，我们国家人口基数庞大，进行真实世界研究具有国外不可比拟的优势。当务之急是要进一步推广真实世界研究的理念，以及提高研究的质量水平。“弗真探-科学星工坊”的学习活动就是一个很好的平台，促成了有志于真实世界研究的中青年学者进行深入交流探讨。通过这样的活动，我们掌握了真实世界研究需要遵循的规范和掌握的基本方法，也加深了我们对真实世界研究优势和局限性的认识。我也期待将来能举行更多的高水平真实世界研究的学术推广活动，有利于中青年学者对这个领域进行更深入地了解。
王坤、吕伟明教授对话
实践真知
在RCT和真实世界中探索乳腺癌内分泌治疗
《肿瘤瞭望》：这次弗真探RW科学星工坊聚集了多位中青年学者探讨真实世界研究的话题，首先请两位介绍一下真实世界研究有哪些重要的意义和应用价值？
吕伟明教授：RCT有非常严格的要求和条件，而且又有伦理方面的限制。尽管RCT研究的结果可以直接影响指南并指导临床工作，但是与真实世界情况还是有一定区别的。比如，一个可以保乳的病人，RCT不会进行乳房全切，但真实世界就存在这种事情。如果在真实世界里把这些病例进行回顾性研究或者进行规范比较，就能完整补充RCT的不足，也更加接近临床思维。医生的成长过程中也是从很简单的总结各类经验开始的，这就是真实世界。但真实事件研究不能脱离RCT，必须在严格遵循指南跟循证医学的基础上，才能够有一些创新的思路。因此，我认为RCT和真实世界研究都是不可或缺的临床证据来源。
王坤教授：这几年，真实世界的研究提上了越来越重要的议程，可以对传统的随机对照研究进行补充。传统的随机对照研究一般设定有非常严格的入组标准和排除标准，而真正在现实生活和工作中，病人有各种各样的合并症或者其他特殊情况而被排除在随机对照研究的入组标准之外，所以在真实世界中如何看待这些病人，如何用药，如何根据他们的情况得出证据来指导临床实践，具有非常重要的意义。真实世界的研究和传统的随机对照研究两者相互补充，更加丰富了我们的临床实践，进一步完善了我们的治疗指引。
《肿瘤瞭望》：对于HR阳性早期乳腺癌患者，现在有越来越多的证据支持起始AI或延长疗程等强化内分泌治疗方案，尤其是对于年轻乳腺癌患者，王教授您是如何考虑更有效的进行内分泌治疗，使患者获益更大更久呢？
王坤教授：很多延长内分泌治疗的证据来自于西方的临床研究。中国和西方乳腺癌的发病年龄是不一样的，西方的发病年龄平均是55-65岁，多为绝经后患者；而中国女性特别是亚洲女性大多数发病年龄是45-55，绝经前或围绝经患者占比很大，而且现在年轻乳腺癌的病人是越来越多。这部分人群出现发生乳腺癌的时候，肿块大且淋巴结有转移，更需要延长内分泌治疗，进一步显示出延长绝经前乳腺癌的内分泌治疗有非常重要的意义。随着TEXT&SOFT研究的结果报道，应用卵巢功能抑制剂联合AI比传统的他莫昔芬能获得更好的疗效。目前有越来越多的临床证据和实践支持，可以在复发风险较高的绝经前病人中借鉴延长绝经后内分泌治疗的理念。包括St.Gallen专家共识和NCCN、CSCO等指南都涉及到了这方面的建议，指引的指南都涉及到这方面内容，对高危的绝经前病人强化内分泌治疗是非常有意义的。
《肿瘤瞭望》：对于绝经后的早期HR阳性乳腺癌，BIG 1-98等研究提供了5年AI的标准方案。NSABPB-42，IDEAL，SOLE等研究则探索了延长AI的最佳时间和模式。吕教授，您在临床实践中是如何考虑绝经后患者进行强化内分泌治疗的？
吕伟明教授：现在标准的内分泌治疗还是五年。前面几个研究的主要研究终点仍然没有统计学的差异，在次要研究终点上，比如对侧乳房的复发率，最后只有小部分的OS是有一定意义的，但是统计学上也没有差异。从我个人的经验来讲，要不要将内分泌治疗从五年延长到十年？对于一些淋巴结转移超过4个以上、比较年轻或者ER、PR强表达这些比较高危的病人，或者ER、PR阳性，HER2阳性等三阳性的患者，我会推荐延长内分泌治疗到十年。
《肿瘤瞭望》：这次会议有一些非常优秀的真实世界研究的案例，请您分享一下这次会议与内分泌治疗相关的真实的研究案例呢？
吕伟明教授：这次有一个六十几岁的病人，肿物很大，有腋窝淋巴结融合。按照以前的指南，这个病人必须要经过新辅助化疗才能进行手术治疗。但这个病人恐惧化疗和手术治疗，在这个情况下，我们通过以前的循证医学方法和指南，就觉得新辅助内分泌治疗也是一个可选的策略。最后针对这个病人选用了CDK4/6抑制剂加上AI内分泌治疗，经过七个月的治疗，肿物由8cm退缩到2cm，淋巴结只有三个转移。这个真实世界的案例给我们深刻印象的是，新辅助内分泌治疗的疗效不亚于新辅助化疗。所以，真实世界的一些个案也可以为将来的临床研究发展提供很多的科研思路，对RCT研究进行补充，将来在此基础上设计更好的RCT研究，提供更多的方法。
《肿瘤瞭望》：年轻患者有生育功能保护需求，内分泌治疗相关不良反应也会影响患者的治疗依从性，因而全程管理情况比较复杂。在您的临床经验或者一些真实世界研究中，是否有这方面的总结和提示？
王坤教授：第一个是年轻的乳腺癌病人生育需求的情况，在临床工作中经常遇到。年轻患者在开始治疗前就应该考虑到生育问题，要提前进行充分的沟通，可以保存卵泡或者给予及时的卵巢功能抑制。只有在初期考虑到这些情况，并在全程治疗过程中给予很好的合理运用，才能满足好患者生育需求。我的一个病人大概19岁得了乳腺癌，23岁生了一胎，26岁生了二胎，他们把相片传给我时我觉得非常的开心。一个好的医生就应该为患者尽可能全面地考虑问题，病人给我分享这个快乐，我也愿意跟大家分享这个快乐。
第二点是内分泌治疗的时间越来越长，需要重视全程管理。任何一个药都有不良反应，所以在长时间的用药过程中要充分的考虑可能带来的不良反应，比如AI类药物长时间用药会导致骨质疏松，在用药早期可以给予唑来膦酸等药物来预防骨质疏松，就可以减少不良反应的发生。所以，医生在全程管理的时候，要更早地预测可能发生的不良反应，更早地给予预防，从而能提高患者的耐受性和顺应性，最终达到提高生存的目的。
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