《肿瘤瞭望》：KATHERINE研究告诉我们，早期HER2阳性乳腺癌新辅助后可根据患者是否pCR采取后续的升阶梯方案，对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗及后续优化治疗是您是怎样排兵布阵的？

 

黄俊升教授：在KATHERINE研究之前，新辅助治疗就已经被应用于乳腺癌的治疗上了，其中HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌的应用更为广泛。新辅助治疗可以使肿瘤缩小、腋窝阳性淋巴结转阴，从而将不可手术患者转为可手术，或实现保留乳房和避免腋窝淋巴结清扫的目的。对于局部晚期乳腺癌，采取新辅助治疗的主要目的是肿瘤降期及缩小手术范围。

 

曲妥珠单抗的出现给HER2阳性乳腺癌患者带来了较好的治疗效果，使患者生存率有了大幅提高。为了追求更好的治疗效果，研究者开始了双靶治疗的尝试。NeoSphere研究结果显示给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗加多西他赛的患者与给予曲妥珠单抗加多西他赛的患者相比，病理完全缓解率显著提高，bpCR（45.8% vs29% P=0.0141），tpCR(39.3% vs 21.5%)。耐受性无显著差异。为了进一步证明双靶治疗是否给患者带来了生存率的提高，研究者开展APHINITY研究。APHINITY研究对于患者总体的无侵袭性疾病生存（iDFS）是有明显改善的，虽然总体的获益绝对值不大，但也达到了统计学意义；其中淋巴结阳性、激素受体阴性两个亚组人群的获益是最明显的。

 

KATHERINE研究入组患者均为HER2阳性早期乳腺癌患者，所有患者在进行紫杉+曲妥珠单抗新辅助治疗后，选择乳房或腋窝有残留的侵袭性病灶患者，按照1∶1随机分配接受T-DM1（每3周3.6mg/kg）或曲妥珠单抗（每3周6mg/kg）治疗14个周期。主要终点是iDFS。研究结果显示在推算3年iDFS方面，T-DM1组为88.3％，曲妥珠单抗组为77.0％（侵袭性疾病或死亡的风险比，HR=0.50；95％CI，0.39至0.64；P＜0.001）。进一步亚组分析提示无论激素受体状态、是否联合其他抗HER2靶向治疗或腋窝淋巴结状态均能从强化治疗中获益，研究达到了令人满意的效果。因此，T-DM1在新辅助治疗后的地位也得以确定。KATHERINE研究结果告诉我们，新辅助治疗后我们可以筛选预后较差的患者给予T-DM1，从而改善患者的预后。

 

在临床实际操作过程中，如果患者肿瘤＞2cm，或肿瘤≤2cm且伴有腋窝淋巴结转移，我通常会考虑给予患者6个疗程的新辅助治疗。我会先尝试进行四个疗程的紫杉醇+双靶治疗，在四个疗程后会对患者进行超声检查，如果看到患者肿瘤有显著缩小，腋下淋巴状态有明显改变，再继续给予后两个疗程治疗。六个疗程治疗结束后再进行手术治疗，患者获得pCR的可能性就会非常大。在六个疗程的治疗结束之后，如果病人达到pCR，术后只需要给予靶向药物治疗即可，不用再给予其他的化学治疗；对于未达pCR的病人，我们可以给予T-DM1来延长iDFS。对于四个疗程后肿瘤没有显著缩小的病人。

 

邵志敏教授：针对HER-2阳性早期乳腺癌，因为T-DM1在大陆尚不可及，我们的排兵布阵与台湾略有不同。KATHERINE研究显示了non-pCR的患者强化辅助治疗可以提高患者生存率，但这并不意味着所有的患者都可以接受新辅助治疗。我们首先要明确新辅助治疗的目的，除了黄教授刚刚提及的“使不可手术的可手术；使不可保乳的可保乳；使不可保腋窝的保腋窝”外，KATHERINE研究也赋予了凭借新辅助治疗获取患者体内药敏反应相关信息以指导后续治疗的目的。然后我们再根据治疗目的结合患者自身疾病特点精准筛选患者实施新辅助治疗，一般适合于Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌患者。

 

双靶时代来临后，Neosphere研究确立了曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶新辅助治疗的地位。为进一步确定双靶方案在亚洲人群的疗效，我牵头开展了Ⅲ期PEONY研究。该研究入组了23家中国大陆、中国台湾、韩国、泰国的癌症中心329例早期或局部晚期HER-2阳性乳腺癌患者，随机按照2:1的比例分别在术前给予4周期的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗。术后予以3周期FEC方案治疗后再分别予以13周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或安慰剂+曲妥珠单抗的维持治疗。结果显示双靶组tpCR显著提高了17.5%（39.3% vs 21.8%；P=0.001），与NeoSphere研究结果高度一致。所以今年更新的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》也指出，HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗可使用曲妥珠单抗加化疗，在药物可及的情况下，可以优选曲妥珠单抗帕妥珠单抗加化疗的方案。

 

如黄教授所言，APHINITY研究首次证实了曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶辅助治疗进一步改善HER-2阳性早期乳腺癌的预后。然而我们再实际中还是需要基于患者复发风险个体化评估来决定实施辅助治疗，如患者的淋巴结阳性、激素受体阴性、T1c及以上等。在用药方案上，依然以化疗联合抗HER-2治疗为主，优选曲妥珠单抗帕妥珠单抗的双靶抗HER-2治疗。根据KATHERINE研究，新辅助治疗提供了药敏平台的作用，所以可根据患者是否pCR来考虑后续辅助治疗是否升阶，现在台湾已经可以对non-pCR患者使用T-DM1，但因为大陆尚不可及，所以我们只能采取双靶或小分子抗HER-2药物进行治疗。

 

《肿瘤瞭望》：通过刚才对KATHERINE研究的回顾，您认为该研究对早期乳腺癌诊疗将带来怎样的影响？

 

黄俊升教授：从KATHERINE研究中我们看到了T-DM1的疗效显著，表面来看是新药的治疗成功，但KATHERINE研究结果最重要的是给我们带来了治疗观念的改变。当早期乳腺癌患者肿瘤直径较小，且淋巴结状态未明时，我们要给予患者充分的评估，以明确患者的分子分型和淋巴结状态。正如我刚才提得到的，如果患者为HER-2阳性乳腺癌，肿瘤＞2cm或肿瘤≤2cm且伴有腋窝淋巴结转移，这部分病人是适合做新辅助治疗的，这时候我们先给予新辅助治疗看病人能不能达到pCR，新辅助治疗后再选择适当的病人给予T-DM1。T-DM1并不是完全没有副作用的，与靶向药物相比它会造成病人肝功能和凝血方面些变化，严重情况下必须要停药处理。如果病人能达到pCR，那就表示愈后良好，只要单纯给予双靶药物就好；如果病人没有pCR，我们再考虑给予T-DM1。

 

邵志敏教授：KATHERINE研究是首个针对HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者优化治疗，走向治愈的研究。在此之前，临床医生往往沿用含曲妥珠单抗方案治疗1年的通用原则。而KATHERINE研究充分利用了新辅助治疗的药敏平台筛选价值，在缺乏有效的生物预测标志物前提下，依靠新辅助治疗判断患者的药物敏感性，对高风险患者给予了更多关注，从根本上改变了早期乳腺癌的诊疗观念和临床实践。因此，我们也对国内的指南进行了相应的修订，以更广泛的指导大陆的医生对于新辅助治疗non-pCR的HER-2阳性乳腺癌患者，可以追加T-DM1，在现阶段T-DM1暂不可及的前提下，也可以考曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶方案等。

 

《肿瘤瞭望》：KATHERINE研究为患者带来的获益有目共睹，尤其是T-DM1的应用取得了瞩目的成就，请谈谈T-DM1的作用机制是怎样的？有什么独到的优势？

 

黄俊升教授：T-DM1的就像是一个飞弹带了一个核弹头。其实T-DM1就是第一代的靶向药物赫赛汀通过共价键与化疗药物DM1结合。实际上DM1药物的毒性非常强，但通过静脉输注的方式直接作用于病人，使病人无法承受该药的药物毒性。因此，赫赛汀通过共价键连接DM1之后，当赫赛汀与HER2阳性细胞结合时，癌细胞就会吞噬药物，在溶酶体的降解作用下释放游离DM1，从而发挥细胞毒作用，阻滞细胞周期及诱导细胞凋亡。此种治疗方式针对带有HER-2阳性的癌细胞起作用，不会伤害到其他正常的细胞，因此在毒性减弱的情况之下，我们能够继续给予病人化疗。

 

以往的研究中我们发现赫赛汀联合化疗药物会有更好的一个效果。临床中我们会考虑赫赛汀再加上紫杉类药物，因此，使用T-DM1就相当于延长化学治疗的时间，对于新辅助治疗之后没有达到pCR的病人，我们再继续给予T-DM1相当于进行化学治疗，这样可以达到消灭癌细胞的效果，这就是T-DM1的机制。

 

邵志敏教授：T-DM1是首个应用于实体瘤的抗体偶联药物（ADC），现已被FDA批准用于HER-2阳性乳腺癌的晚期一线、二线治疗和早期辅助治疗。T-DM1的细胞毒药物部分DM1是抗微管药物美登素衍生物，这是一种强效的抗微管抑制剂，可通过抑制微管聚合阻断细胞的有丝分裂，从而抑制肿瘤增殖。虽然DM1单独使用不良反应过重不能单独用作抗肿瘤药物，但其小分子量和强细胞毒性这两大优势符合制备ADC类药物的要求，故可以和曲妥珠单抗偶联得到T-DM1。T-DM1一方面由于其稳定的连接子部分，较少在血液中游离出DM1，只有被HER-2阳性的肿瘤细胞内化水解后才释放，从而最小化DM1的全身暴露，将不良反应减轻到最小；另一方面T-DM1作用不完全依赖于HER-2下游信号通路，可以克服由于信号通路异常所致的曲妥珠单抗耐药，理论而言其对曲妥珠单抗和拉帕替尼均耐药的细胞仍有抗肿瘤活性。

 

《肿瘤瞭望》：除了早期乳腺癌，T-DM1在晚期乳腺癌有哪些重要进展？将会怎样影响乳腺癌治疗格局？

 

黄俊升教授：新辅助治疗使乳腺癌治疗取得很大进步，但由于各种因素影响，有些病人确诊时癌细胞就已经出现转移扩散，也有一部分患者虽然经过双靶治疗最后还是出现复发转移。EMILIA研究、TH3RESA研究、MARIANNE一线治疗研究等研究结果显示，除出现脑部转移患者外，在复发转移的病人中，如果过去使用过赫赛汀或双靶治疗，但未用过T-DM1，后续治疗中T-DM1都是首选。

 

邵志敏教授：T-DM1在晚期乳腺癌开展的研究很多。TH3RESA研究中三分之二的参与者已经接受了4线或以上的治疗，所有患者都接受了至少两种靶向药物，采用T-DM1组较常规化疗组中位PFS明显延长。EMILIA研究已经证实，对于既往晚期一线接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌，T-DM1单药相较于拉帕替尼联合卡培他滨，能够显著延长PFS和OS，因而被众多国际指南推荐为晚期二线的标准治疗方案。MARIANNE是一项T-DM1用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，证实T-DM1非劣效于曲妥珠单抗联合紫杉类化疗，因而NCCN指南建议，对于不能耐受化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，一线治疗可以考虑T-DM1。在此基础上，今年ESMO公布的KATE2研究探索了曲妥珠单抗和紫杉类经治的HER-2阳性晚期乳腺癌中阿替利珠单抗联合T-DM1较于T-DM1联合安慰剂的疗效，其结果显示ITT人群中，两组的1年OS率相似；但在PD-L1阳性亚组中，阿替利珠单抗+T-DM1组的1年OS率更好（94.3% vs. 87.9%），为T-DM1联合免疫治疗打开了大门。此外，今年JCO发表的NSABP FB-10研究提示，对于曲妥珠单抗帕妥珠单抗联合紫杉类治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1联合奈拉替尼取得了初步疗效，为T-DM1的联合用药搭配提供了更多思路。现在，T-DM1在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗、一线、二线及多线治疗均有明确推荐， T-DM1的多种联合用药搭配也在不断探索和完善，希望它尽早进入中国，帮助更多的HER-2阳性乳腺癌患者走向治愈。