意大利GIM-14/BIOMETA研究：双靶进展后T-DM1二线治疗的有效性

 

T-DM1可改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，目前主要用于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇后的二线治疗，但相关的疗效数据较少。意大利热那亚大学Benedetta C.报告的回顾/前瞻性多中心研究（GIM-14/BIOMETA）中[1]，搜索了2013年11月15日至2018年5月31日期间，“曲帕+紫杉”一线治疗进展后接受T-DM1二线治疗的病例资料，在445例HER2转移性乳腺癌中，共有77例符合分析条件。结果显示：中位随访7个月时，mPFS为6.3个月（95%CI，4.8-7.7），mTTF为6.2个月（95%CI，4-8.6）。超过三分之一的患者（37.6%；n=29）有延长治疗（PDT），ORR为27.1%。在数据截止时，OS未达到，1年OS率为82%。

 

 

CompLEEment-1试验：瑞博西尼+来曲唑治疗HR阳性晚期乳腺癌

 

CDK4/6抑制剂瑞博西尼已批准联合内分泌治疗用于HR阳性晚期乳腺癌。既往的MONALEESA试验汇总分析显示，患者有或无剂量减少时的疗效变化不大，但该分析并未评估治疗持续时间或累积剂量（相对剂量强度，RDI）。CompLEEment-1是一项进一步扩大人群的3b期试验，这也是迄今为止CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中规模最大的3期试验。

 

Fadi F.报道[2]了瑞博西尼+来曲唑（RIB+LET）RDI的安全性和疗效。在3243例接受至少1个剂量治疗的患者中，812例有1次剂量中断，1779例有2次剂量中断；765例有1次减剂量，238例有≥2次减剂量，中位减剂量时间为1.9个月。剂量中断和减少的最常见原因是出现不良事件（AEs），分别在784例（24.2%）和2295例（70.8%）患者中观察到。根据RDI的第30、60和90个百分位，将RIB治疗患者分为3组：RDI≤83.3%（n=963）、RDI 83.3~97.8%（n=983）和RDI>97.8%（n=1297）。AEs导致174例（18.1%）、91例（9.3%）和180例（13.9%）治疗治疗患者分别在第30、60和90百分位停药。进展时间未到达。在第30、60和90个RDI百分位患者亚组中，估计9个月无事件生存率分别为79.4%（95%Cl，75.9-82.4）、82.1%（95%Cl，79.0-84.7）和73.9%（95%Cl，70.6-76.8）。

 

Michelino L.报道[3]了不同年龄亚组的疗效和安全性结果。在3246例患者中，小于65岁、65~74岁和大于75岁亚组患者分别有2173例、764例和309例。不良事件发生见下表。各亚组患者进展时间均为达到。三组患者预计9个月无事件概率分别为76.0%（95%CI，73.7-78.2）、81.7%（95%CI，77.9-84.9）和86.2%（95%CI，80.1-90.5）；总有效率分别为21.4%（95%CI，19.6-23.1）、17.1%（95%CI，14.5-20.0）和22.3%（95%CI，17.8-27.4）；临床受益率分别为67.4%（95%CI，65.4-69.4）、63.0%（95%CI，59.4-66.4）和64.4%（95%CI，58.8-69.7）。

 

 

CDK4/6抑制剂哌柏西利：真实世界研究和血液毒性风险预测因子

 

哌柏西利是第一个获批上市用于治疗HR阳性晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂，目前积累的真实数据最多，此次ABC5大会上报道了来自日本、黎巴嫩、西班牙、德国等全球各地的真实世界研究[4-7]。其中样本量最大的是日本的哌柏西利真实世界研究中[4]，共分析了177例患者资料。中位年龄65岁（36-87岁），ECOG 0~1分患者有166例（93.8%）。哌柏西利开始治疗时，一线治疗20例（11.3%），二线治疗27例（15.3%），三线及以后治疗130例（73.4%）。97例（54.8%）曾接受过化疗，51例（28.8%）曾接受过依维莫司治疗，哌柏西利+氟维司群最常见，有117例（66.1%），而哌柏西利+来曲唑有58例（32.8%）。

 

中位随访8.9个月时，中位TTF为6.3个月，OS未达到（NR）。一线、二线和三线治疗或更晚治疗的中位TTF分别为13.3个月（95%CI，3.3-NR）、8.0个月（95%CI：2.4-9.6）和5.6个月（95%CI：4.4-6.8）。最常见的不良反应是中性粒细胞减少（92.7%），其中131例（74.0%）患者需要减少剂量。因不良事件需要永久停药的患者有20例（16.9%）。单因素分析显示依维莫司预处理与TTF无相关性。多因素分析显示，一线应用哌柏西利、无肝转移、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平≤300IU/l与TTF延长显著相关。

 

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可进一步改善HR阳性晚期乳腺癌患者的生存获益，但也一定程度上增加了血液毒性风险（如中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）。一项来自法国圣凯瑟琳研究所的研究[8]，对181例患者的临床病例资料进行回顾分析发现，有46例（25.4%）发生早期严重血液毒性。在多变量分析中，可独立预测早期严重血液毒性的因素是ECOG（OR=3.77；P=0024）和一年的骨放射治疗史（OR=0.30；P=0003）。中性粒细胞计数也是严重早期血液学毒性的预测因素（P＜0.01）。

 

参考资料

[1]Benedetta Conte， et al. ABC5; abstract:OR65

[2]Fadi Farhat， et al. ABC5; abstract:PO67

[3]Michelino De Laurentiis， et al. ABC5; abstract:PO68

[4]Nina Odan， et al. ABC5; abstract:PO73

[5]Fadi Nasr， et al. ABC5; abstract:PO83

[6]Juan Carlos Samamé Pérez-Vargas， et al. ABC5; abstract: PO88

[7]Christian Martin Kurbacher， et al. ABC5; abstract:PO89

[8]Léa Vazquez， et al. ABC5; abstract:PO78