左起：历红元、甘露、程巧、李凡教授

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厉红元教授：今天非常高兴地看到我们重庆医科大学附属第一医院的几位教授在一起讨论有关乳腺癌内分泌治疗的问题。自从上世纪70年代TAM问世以来，通过EBCTCG一系列的荟萃分析可以看到，5年他莫昔芬（TAM）是乳腺癌内分泌治疗的标准方案。后来也证明了5年芳香化酶抑制剂（AI）的标准治疗方案。有一些非常经典的临床研究，比如BIG1-98，ATAC研究都证明起始5年AI治疗是优于5年TAM的。后来也有一系列的重要临床研究，比如NSABP B42、MA.17、MA.17R，DATA和IDEAL等，都说明不同程度的延长治疗对患者是有所获益，但是也有不同的争论。因此，今天我们一起来讨论一下HR阳性早期乳腺癌延长内分泌治疗的相关问题。

程巧教授：总体上，早期乳腺癌经过手术和规范的系统治疗，仍面临近期或远期的复发转移风险。1996年发表于JCO杂志上的一项经典的回顾性研究提示，无论HR阳性或阴性患者，术后2年左右都会迎来第一个复发高峰；大约在第3~4年会出现复发风险的交叉，5年之后的复发风险有所下降，但HR阳性患者下降更平缓，仍持续存在风险，而HR阴性患者的复发风险下降明显，基本维持在非常低的水平。中位随访8年以后，HR阳性肿瘤的复发风险是10%左右，而HR阴性肿瘤的复发风险只有7%左右。

另外，2017年在NEJM上发表的一篇大型综述文章显示，在经过5年标准内分泌治疗并随访20年以后，HR阳性肿瘤的累积复发风险仍然可以高达22%。如果存在淋巴结转移，随着淋巴结转移数目增加，复发风险会逐渐增高。因此， HR阳性早期乳腺癌的复发转移风险是持续存在的，尤其是远期风险仍不容忽视，部分高危患者需要通过延长内分泌治疗进一步降低复发转移风险。

那么应该如何找到适合延长治疗的患者呢？这就需要我们对患者进行准确的复发风险判断。比如近期复发风险的评估方法是非常经典的St.Gallen复发风险分层，这也是目前临床的金标准，其包括肿瘤大小、淋巴结是否转移、有没有脉管侵犯，年龄是否小于35岁以及HER 2是否扩增等。远期复发风险的评估方法主要是一些多基因的检测，比如BCI，70基因检测以及EP Clin等。这些可以评估患者10年的复发转移风险，也可以判断是否对内分泌治疗敏感。

李凡教授：乳腺癌内分泌延长治疗是一个老而弥新的话题，尤其是绝经后AI延长治疗已经有非常多的临床研究，比如MA.17R、NSABP B42、IDEAL、DATA、ABCSG16等。2019年ASCO大会上对2012年至今的6项经典研究的系统分析发现，仅有MA.17R和AERAS研究看到延长AI治疗患者的DFS获益有统计学意义；而B42、IDEAL和DATA研究虽有DFS获益，但未达到统计学差异。B42研究进一步的分层分析发现，初始TAM序贯来曲唑是可以使乳腺癌复发风险有所降低。ABCSG16研究也同样发现7年和10年AI治疗的DFS是有差异的。还有一项比较特别的SOLE研究发现在延长治疗中，来曲唑间歇用药相较于连续用药并不能进一步改善患者DFS。

当然，这一系列的延长治疗研究都还没有看到OS获益；延长内分泌治疗的长期副作用不可避免会对患者生活质量带来影响，比如心血管事件、动脉血栓事件、骨质疏松和骨折事件等，但整体上也都没有达到统计学差异。这说明我们仍然需要对延长治疗的具体用药方案或优势获益人群进行探索。比如SOLE研究中来曲唑延长治疗间歇用药和连续用药的DFS得到了非劣效结果，并且间歇治疗患者在情感体验、睡眠质量等方面都优于连续治疗患者。另外，AI延长治疗并不影响继发恶性肿瘤风险，也不影响无乳腺癌复发死亡。

前述的一系列研究患者入组基线情况及研究设计也存在着令人眼花缭乱的差异。那么究竟绝经后患者延长AI治疗能否带来获益？2018年SABCS大会上报道的EBCTCG荟萃分析，从大样本统计的角度寻找到了比较有共性的答案。因为样本量比较大，结果是比较令人信服的。在这项入组了2万多病例的研究中发现，整体上AI延长治疗对患者是有益的，5年TAM序贯5年AI可降低患者35%的复发风险；5年AI序贯5年TAM或是5年AI序贯3~5年AI治疗，乳腺癌复发风险可降低25%。延长治疗较未延长治疗患者的DFS绝对获益是2.5%，其中5~10年的TAM联合或序贯AI治疗的DFS绝对获益是2.1%，而单纯5年AI延长治疗的绝对获益是1.2%。

因此，从这些研究可见延长内分泌治疗整体上是可以使患者获益的，但仍需筛选出适合延长治疗的优势获益人群，这是我们临床实践中一个比较重要的课题。St.Gallen危险度分级中，可根据患者年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、Ki-67水平以及激素受体状态等临床病理特征进行风险分层。此外，STEPP分析、CTS 5等预后模型，BCI、PAM 50、EP Clin等基因检测工具都对远期复发风险或延长内分泌治疗的评估有指导意义。

目前国内CSCO指南中，对于5年AI治疗后耐受性良好，并且存在淋巴结阳性、组织学3级或者需要辅助化疗的患者，可以推荐AI延长治疗。ASCO指南中也对现有的循证医学证据进行系统分析，提出对于淋巴结阴性的患者也可建议进行延长内分泌治疗的延长，但低危的淋巴结阴性患者可能获益不大；对于淋巴结阳性的的患者，则明确建议可以进行内分泌延长治疗，并且内分泌治疗的推荐总疗程为10年。

程巧教授：关于AI延长治疗，根据目前的临床试验大概可以总结出4种模式。第一种是5年TAM序贯3~5年AI，相应的临床研究 MA.I7和NSABP B33都得到了阳性结果。第二种是2~3年TAM序贯3~6年AI，具有代表性的研究是DATA研究，不过总体上得到了阴性结果，TAM序贯3年或6年的AI在DFS、OS上没有显著性的差异，然而在淋巴结阳性亚组，更长的AI治疗是有显著DFS获益的。第3种是5年AI序贯5年AI，代表性的研究是MA.17R、NSABP B42以及AERAS研究。其中MA.17R研究和去年SABCS大会上报道的AERAS研究都是阳性结果，AI延长治疗得到了有统计学差异的DFS获益。B42研究的7年分析虽然整体是阴性结果，在分层分析中初始治疗使用TAM的人群同样得到了显著获益；并且，B42的10年随访结果在刚刚结束的SABCS大会上进行了更新，显示出DFS的显著获益。最后一种模式是5年AI年序贯2~2.5年AI，代表性的研究IDEAL研究及ABCSG-16，结果显示延长2年或2.5年对比5年治疗，DFS同样没有显著性差异。

我想特别说明的是应该如何看待延长治疗中出现的阴性结果，比如DATA研究。我认为不能一概而论地去否定内分泌延长治疗，在DATA和B42研究7年随访的分层分析中，也得出了特定人群的DFS获益。因此，找到比较合适于AI延长治疗的人群才是需要重点去做的事情。

甘露教授：现在对绝经前患者延长治疗的关注也在增加，因为此类患者的预期生存相对更长，需要考虑的因素也更复杂。从年龄因素来看，绝经前尤其是年轻的患者较绝经后患者的复发风险更高，延长内分泌治疗也是一个探讨的趋势。ATLAS研究显示10年TAM治疗可以进一步降低患者的10年和15年复发风险。但ATLAS研究中仅有10%的入组患者为绝经前，样本量还相对较小；另外，延长治疗的同时也看到了子宫内膜癌的风险增加。但是这种情况在绝经后人群中更多见，因为绝经前患者有周期性的内膜脱落。

他莫昔芬治疗对子宫内膜癌发生的风险到底有多大影响？从目前多数文献结果来看，主要是影响绝经后的患者，子宫内膜癌可以通过定期检查做到预防或早诊早治的，比如定期的超声检查甚至检查排除可疑的内膜病变。另外，早期子宫内膜癌的预后还是比较好的，对死亡的影响也比较低。内分泌治疗带来的乳腺癌生存获益超过子宫内膜癌所带来的生存损失。为减少子宫内膜癌的发生风险，在使用他莫昔芬内分泌治疗过程中要做好子宫内膜情况的随访监测。对于肺栓塞的问题，临床研究同样显示在绝经后人群中的影响更明显，而绝经前患者的影响仍太清楚的。再者，选择AI延长治疗的方案较TAM对肺栓塞的影响更小，也是避免这一风险的方法。 

李凡教授：绝经前乳患者也同样持续存在复发风险，尤其是年轻作为高危因素之一，理论上此类患者是可以进行内分泌延长治疗的，但现在绝经前乳腺癌患者的延长治疗相对缺乏证据。比如NSABP B14研究显示对于雌激素受体阳性、淋巴结阳性的患者，5年或10年TAM治疗并没有太大的差异。后续的ATLAS和aTTOM试验中也有部分绝经前患者入组，且结果显示10年TAM治疗是可以带来DFS获益的。指南也推荐绝经前患者完成5年内分泌治疗后，如果满足淋巴结阳性、肿瘤大于T2、Ki-67比较高、年龄<35岁等条件，可以进行内分泌延长治疗。

很多绝经前患者的标准5年内分泌治疗是采用OFS联合TAM或AI，这类患者又应该如何进行延长治疗？目前还缺少头对头的研究提供相关证据。但从内分泌延长治疗临床试验的理论基础来看，这些患者也是可以进行内分泌治疗延长的。2019年St.Gallen共识专家投票中，对于Ⅰ期HR阳性早期乳腺患者，有超过50%的专家否认需要延长内分泌治疗。但对于Ⅱ期的高危患者，79%左右的专家认为需要延长内分泌治疗。至于OFS延长治疗现在仍缺乏临床证据，仅有百分之四点几的专家认为5年OFS之后还需要继续OFS延长治疗。

甘露教授：针对绝经后患者的辅助内分泌治疗，现在各指南均推荐首选AI，其不良反应主要包括血脂异常、骨质疏松等。我们可以在治疗前、治疗中密切监测患者血脂水平、骨密度情况等，以指导AI用药的选择或治疗中的全程管理。比如骨折风险较高的患者可以选择对骨丢失影响较小的AI，在治疗过程中调整生活方式，根据骨密度情况适当补钙等干预，做到早预防、早处理，从而提高患者的治疗依从性。

对于绝经前患者，我们主要有两种选择。低危患者直接用TAM治疗，而中高危患者可选择OFS+TAM或OFS+AI治疗。在TAM治疗中要对重视年轻患者子宫内膜变化。如果有正常的月经周期，则对内膜的影响会比较小。同时年轻患者使用TAM的其他不良反应比如卵巢囊肿也需要在随访时予以关注。对于需要进行OFS的患者，治疗的不良反应对其生活的影响可能会更明显，需要在治疗前和患者就治疗的获益和不良反应进行沟通，让患者对不良反应有充分了解，出现时及时和医生进行沟通，及时处理，从而使不良反应能够可控、可预防和可治疗。

在临床中，如果治疗前没告知患者相关的不良反应，一旦出现，患者会非常紧张。但如果治疗前和患者沟通，经过患者的慎重考虑，再根据病情需要选择治疗方案，患者的依从性会。所以，对需要长时间的治疗时，对治疗不良反应进行合理和全面地告知和预见，采取必要的预防和处理措施；才能够让患者对药物的依从性更高，减少治疗中断带来的生存获益损失。

专家简介

厉红元

外科学博士，主任医师，硕士生导师

重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科（重庆市乳腺癌中心）主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员兼秘书长

中国医师协会外科医师分会乳腺外科委员会常务委员兼秘书长

重庆抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

重庆医师协会乳腺外科专委会主任委员

 

从事普外科的医疗，教学，及科研工作20多年；对普外科各种疾病的诊断和治疗具有较丰富的临床经验，尤其擅长乳腺、甲状腺、胰腺疾病的诊断及治疗。2002年11月~2004年5月，在法国斯特拉斯堡路易-巴斯德大学医学院（La Faculté de Médecine de L’Université Louis Pasteur de Strasbourg ）附属医院乳腺外科工作和研修，对乳腺癌的早期诊断，乳腺癌保乳根治术，乳房重建手术，前哨淋巴结活检技术及乳腺癌化疗等方面进行了深入研究，在该领域具有较高的临床理论和实践水平。已发表论文110余篇，参与有关乳腺疾病的专著5本；获重庆市科技进步奖和重庆市卫生局医学科学奖各一项

甘露

医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师

重庆医科大学附属第一医院肿瘤内科

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国研究型医院委员会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员

重庆市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员

重庆市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员

重庆市药学会药物临床实验专业委员会肿瘤学组委员

1998年-2000年及2012年分别在法国巴黎第六大学Pitié-Salpêtrière医院肿瘤中心和南特René Gauducheau西部肿瘤研究所学习

李凡

医学博士，副主任医师

重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科

美国路易斯安那州立大学医学院博士后

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会青年委员

重庆市医师协会乳腺外科专委会委员兼秘书

重庆市抗癌协会化疗专委会委员兼秘书

程巧

医学博士、副主治医师

重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科

法国国家科学研究中心IPBS研究所博士后

中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员

中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员

重庆市临床医学研究联合会秘书长