2020年4月25日15:00，“HER世界spective”活动正式开启。此次直播由中国医科大学附属第一医院金锋教授担任大会主席，并特邀日本京都大学Masakazu Toi（户井）教授、中国医科大学附属第一医院滕月娥教授共同坐镇。

 

肿瘤瞭望有幸邀请大会主席金锋教授为我们做了一个简短的回顾与总结。

 

金锋教授寄语

 

户井教授是乳腺肿瘤转化研究国际著名学者，非常荣幸能够与户井教授进行线上学术交流和思想碰撞。户井先生所在的日本京都大学是国际最著名大学之一，近几十年来出现多位诺贝尔奖获得者。户井先生的学术观点蕴含着乳腺肿瘤研究的历史沉淀，新思想前瞻和独立思考下的探索。这次会议非常有价值，值得回味！

 

户井教授：乳腺癌（新）辅助治疗的升降阶梯治疗策略

 

户井教授就“原发性乳腺癌（新）辅助治疗的升降阶梯治疗策略”相关问题进行了讲解和介绍。他表示，乳腺癌是异质性较强的疾病，在治疗上也应更加细化、更加精准和更加动态化。其异质性表现在分期、组织学分级和多基因表达等方面，我们应根据患者的年龄、卵巢功能等情况对乳腺癌患者进行复发风险的评估和升阶梯和降阶梯治疗策略的改变。

 

 

1、Lumninal/HER2-型乳腺癌升降阶梯治疗

 

对于luminal型乳腺癌患者的辅助治疗，有研究在探讨降阶梯治疗，筛选化疗获益人群，以期做到更为精准的治疗。TAILORx研究评估了早期乳腺癌患者年龄和21基因复发风险评分对化疗疗效及预后的预测作用。2019年ASCO会议上，TAILORx二次分析的结果披露。在年龄41～50岁且RS评分16-25分的绝经前患者中，化疗可以获益；对年龄小于50岁且RS评分为16-25的患者，临床危险分层有助于对化疗绝对获益进行更精确的估计，将RS评分和临床风险评估相结合的综合风险评估可能在年龄≤50岁的绝经前患者中得到更好的临床应用。

 

对于内分泌治疗多数专家认同做升阶梯的治疗。2019年St.Gallen专家共识中多数专家推荐根据肿瘤分期和初始5年的内分泌治疗（TAM/AI）方案综合判断，以决定是否有必要进行延长内分泌治疗。

 

 

2、HER2+患者的升阶梯治疗

 

对于HER2+患者，除了靶点HER2外，我们还应考虑到神经内分泌环境、肿瘤微环境、基因组异常及免疫抑制等因素。

 

APHINITY研究旨在评价HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗中曲妥珠单抗（H）+化疗的基础上，联合帕妥珠单抗（P）是否能够进一步改善预后。APHINITY更新数据显示中位随访74.1个月整体人群的复发风险下降达24%，无浸润性复发生存率（iDFS）绝对获益从3年0.9%增加到6年2.8%，亚组分析提示，在淋巴结阳性的高危人群中，升阶梯的双靶治疗其6年iDFS为87.9%，相对曲妥珠单抗单靶组83.4%，绝对获益达到4.5%。通过更长时间的随访进一步证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在辅助治疗中的获益优势。

 

KRISTINE研究探讨了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+化疗对比T-DM1和帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效：从数值上看TCH+P组pCR及无事件生存优于T-DM1+P组；T-DM1+P组的3级以上不良事件发生率较低，但中止治疗的比率比较高。更重要的是两组患者的3年iDFS（无浸润性乳腺癌的无病生存）相似，且两组患者中达到pCR者3年iDFS均优于non-pCR者。因此，这是一项对HER2+患者辅助或新辅助阶段降阶梯理念非常重要的研究，T-DM1似乎能作为一种降阶梯治疗的靶向药物。

 

既往针对HER2阳性小肿瘤（T≤3cm）患者的APT研究显示辅助TH治疗部分HER2阳性乳腺癌的3年无病生存（DFS）率为98.7%，ATEMPT研究结果显示TH组的3年DFS率为92.8%，T-DM1组的复发事件数较少，3年DFS率为97.7%，且不良反应无显著增加。这提示如果患者对TH方案不耐受，T-DM1可以作为TH方案的替代选择，体现了降阶梯治疗的价值和意义。

 

为探讨HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中T-DM1 联合帕妥珠单抗的疗效与安全性，日本乳腺癌研究组发起了JBCRG-20研究，旨在寻找增加pCR率并减小毒性的新辅助靶向个体化治疗方案。研究分为三组，第一组（对照组）为TCbHP六周期；第二组为四周期TCbHP序贯四周期T-DM1+P；第三组初始四周期T-DM1+P后根据MRI评价疗效，反应组继续T-DM1+P至六周期，无反应组改为CEF四周期。主要研究终点为pCR率。研究结果显示，TCbHP六周期的新辅助治疗在ER-组取得了与TRYPHAENA研究相似的pCR率（ypT0/is ypN0）。让人意外的是，第二组在ER+者中取得了非常好的pCR率。而第三组中如果我们针对肿瘤的反应个体化调整方案，继续给予2周期T-DM1+P，ER+与ER-者均取得了不错的疗效和更少的毒性。

 

 

3、三阴性乳腺癌（TNBC）的升阶梯治疗

 

免疫治疗药物PD-1抑制剂pembrolizumab在早期TNBC患者的治疗中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。今年《新英格兰医学杂志》在线发表的KEYNOTE-522研究分析了在新辅助化疗中加入pembrolizumab对早期TNBC患者pCR的改善作用。结果显示在铂类新辅助化疗中添加pembrolizumab可使病理完全缓解率pCR(ypT0/Tis ypN0)提高13.6%，结合术后辅助治疗，死亡风险降低37%。具体哪些确切的Biomarker能够提示免疫治疗有效，TNBC新辅助治疗后non-pCR患者的后续强化升阶梯治疗仍然值得进一步探讨。

 

 

 

徐莹莹教授：①BRCA1/2基因突变的TNBC患者新辅助治疗采用紫衫和蒽环类药物未达到pCR，后续用卡培他滨还是铂类强化更好？②HER2阳性新辅助期间用曲妥珠单靶联合化疗，达到pCR术后应用单靶治疗还是双靶治疗？

 

户井教授：根据京都大学经验，TNBC患者当存在BRCA1/2基因突变时，术前一般会应用蒽环和紫衫，也会把铂类用到术前，也就是说所有的细胞毒药物会尽量用在术前，如果术后还是有残余病灶的话，术后会优先选择卡培他滨强化。术前曲妥珠联合化疗达到pCR者，理论上术后可以选择曲妥珠单靶治疗，但大部分日本医生还是会选择术后双靶的辅助治疗方案，正是因为目前为止没有循证医学数据帮我们甄别出哪些患者术后选择单靶就足够。有随机对照临床数据是最好的，也期待未来一些大型临床试验亚组分析结果能作为指导这部分患者靶向治疗减法的参考。

 

张强教授：①新辅助化疗用pCR来评价疗效，但新辅助内分泌治疗的pCR率只有不到10%，因此，pCR是否为新辅助内分泌治疗的有效评价指标？您认为用PEPI评分合适吗？②新辅助内分泌联合化疗适合哪些患者？新辅助化疗效果不好的患者是否可以联合新辅助内分泌治疗？③如何用PEPI评分来评价术后患者用不用辅助治疗？

 

户井教授：相比用pCR评价疗效，我认为在新辅助内分泌治疗中PEPI评分更优秀，在日本新辅助内分泌治疗中PEPI评分用的也是最多的，比Ki-67指数用的要多一些，在一些临床试验里我们会看两周后Ki-67指数的变化，同时把两周后Ki-67的变化当成一个重要的指标。但是在日本进入临床试验的患者才会在两周后再次活检，没有进入临床试验的一般人群不会进行再次穿刺活检。

 

我对新辅助内分泌联合化疗适合哪些患者这一问题比较感兴趣，但是具体优选人群目前还没有答案，未来也许基因检测可以帮我们来评定哪些患者适合这样的治疗。目前化疗还是优先选择，如果化疗效果不好再考虑新辅助内分泌治疗。10年前新辅助内分泌治疗在日本还是主要针对绝经后的老年患者，但现在各个地区的临床试验也开始考虑对绝经前的患者使用新辅助内分泌治疗。

 

用PEPI评分评价新辅助内分泌治疗效果如果很好，术后可以单独用内分泌治疗。但是具体是加强治疗还是延长内分泌治疗，这部分数据还不够详实，需要进一步深入研究。

 

陈波教授：CREATE-X研究中有70%为ER+患者，非pCR的患者在您的临床实践中可否考虑可用卡培他滨，如果使用会用于哪些患者？

 

户井教授：众所周知，对于三阴性乳腺癌有残余病灶患者术后采用卡培他滨。但是对于luminal型乳腺癌来说，目前证据不足，应用卡培他滨还没有写到指南里。但是现在已有尝试对非pCR的luminal型患者使用另一种5-FU类药物--S1。但是无论S1还是卡培他滨在日本都没有进入医保，实际操作比较谨慎，应用这两类药物会与患者及家属进行沟通。一般情况下，术后会对这部分患者优先考虑加强内分泌治疗，若患者经济条件允许且态度积极才使用卡培他滨或者S1。

 

姚凡教授：T-DM1+P新辅助方案是否能实现HER2阳性乳腺癌新辅助治疗降阶，如何选择获益人群？对非pCR患者升阶的策略？

 

户井教授：对于靶向治疗降阶我个人比较感兴趣，但是目前只有KRISTINE这一项临床试验告诉我们T-DM1+P这样的方案毒性确实比较小。具体到哪一部分亚群优先选择这种减毒方案目前的数据很少，我个人还是不太确定，但HER2免疫组化三个加号或FISH强扩增的人群疗效可能更好，将来的临床试验也许从这部分患者开始优先选择T-DM1。尽管T-DM1毒性很小，但我们不得不承认还是有一部分HER2+患者对细胞毒药物非常敏感，我们在新辅助阶段还是应该参考患者的疗效进行及时的个体化方案调整。

 

对于术前应用T-DM1有残余的患者怎么做加法，到目前为止是追加曲妥珠单抗。术前应用T-DM1的患者有一部分对环磷酰胺和蒽环类药物敏感，但是临床试验和实际操作是有区别的，临床实践中还要谨慎。

 

温健教授：对于小于50岁ER+、淋巴结阴性绝经前的乳腺癌患者，RS评分16-25分，目前证据建议给予化疗，但该部分患者相对预后较好，可否应用OFS联合AI替代化疗？

 

户井教授：这是一个非常重要且难解答的问题，对于小于50岁ER+、淋巴结阴性绝经前的患者，获益是来自OFS还是化疗，没有临床研究数据支持。做随机对照研究还需要至少1万个病例，日本的患者人数有限，但是这是个非常值得探讨的问题，遗憾的是日本没有这样的条件，期待未来开展全世界联合的多中心研究解决这一难题。

 

毛晓韵教授：在您以往的临床经验中，PD-1和PD-L1表达能否预测免疫治疗在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的疗效？

 

户井教授：免疫治疗已被写入日本晚期乳腺癌的治疗指南，间质的PD-L1作为晚期乳腺癌的肿瘤标志物，可用来指导是否使用免疫检查点抑制剂。对于辅助和新辅助应用免疫治疗，目前还处于临床试验阶段。我们目前正在进行免疫治疗用于新辅助治疗的临床试验，中期分析发现PD-L1并不是新辅助治疗的一个良好预测指标，在TNBC中似乎还稍稍有些趋势而已。所以我认为新辅助、辅助治疗和晚期治疗的体系是完全不同的。对于新辅助和辅助治疗阶段哪一种标记物可以预测疗效和远期生存还需进一步研究。

 

张殿龙教授：HER2阳性乳腺癌新辅助双靶治疗的临床试验中，很多未使用蒽环类化疗药物的患者也都达到了很高的pCR和生存获益，是否意味着在双靶时代，HER2阳性早期乳腺癌可以免除蒽环类药物？

 

户井教授：从临床数据来看，TCHP、T-DM1+P等方案比重可能会越来越高，蒽环类药物的比重会越来越低，但目前在日本临床术前、术后应用蒽环类药物还很普遍。对于没有进入临床试验的患者，新辅助治疗采用EC-THP仍是常规做法，术前未使用蒽环者即便疗效好，术后还是有很多的日本医生追加蒽环。但对于Ⅰ期乳腺癌、淋巴结阴性者可以免去蒽环类药物。

 

王嘉教授：HER2的异质性影响pCR率，那么对于残余病灶中HER2异质性强的病例是否会影响后续强化靶向药物的选择？

 

户井教授：目前来看，HER2异质性较强的患者绝大多数为ER+，ER通路和HER2通路有着什么样的关系目前在分子机制上还不明确，但是在JBCRG-20研究第二组ER+使用4周期TCHP加4周期T-DM1+P的患者有很好的获益。如果将来KATHERINE研究在二代测序里精细分析哪部分人群外加T-DM1有获益，那么在这个问题上就可以给我们一个可探索的方向。

 

 

腾月娥教授在会议总结中表示，户井教授短短几篇幻灯片向我们传递了非常多的信息。首先强调肿瘤的异质性、肿瘤基因的异常，对于激素受体阳性的乳腺癌，他提出要关注肿瘤的分期、分级和基因检查，要把基因检查和临床风险进行综合评估。

 

其次对于HER2+的乳腺癌，户井教授提到在降阶梯治疗方面，虽然T-DM1对比紫杉醇联合曲妥珠单抗的ATEMPT研究取得了阳性结果，但由于药物毒性，该方案并不是很被认可。在KRISTINE新辅助治疗研究中T-DM1降阶梯治疗对比TCPH，虽然iDFS是相近的，但T-DM1降阶梯治疗的pCR率不如TCPH这种双靶向联合化疗的治疗方案。因此，T-DM1在降阶梯方面并不令人满意。

 

在升阶梯方面，KATHERINE研究显示，对于有残存病灶的患者T-DM1能提高患者的生存率。户井教授的JBCRG-20研究中ER+，HER2+患者使用4周期TCHP后序贯4周期T-DM1+帕妥珠单抗能使这些患者的pCR率达到70%。

 

对于三阴性乳腺癌升阶梯治疗，户井教授提到，铂类可以提高患者pCR，但是目前并不清楚如何准确地应用铂类，哪种联合治疗方案效果会更好。免疫治疗虽提高了患者pCR率，但是PD-L1作为肿瘤标志物来预测效果并不是很明确。

 

腾月娥教授表示，在讨论环节，中日两国专家互相分享学术观点，其中大多数治疗理念是吻合的，也让我们看到了在乳腺癌治疗领域，中日两国仍存在一些差异。总之，相信这次讨论使两国乳腺领域专家学者都有很大收获，并再次感谢户井教授的积极参与。