编者按：2020年ASCO大会报道了MINDACT试验随访8.7年的二次分析，结合此前探索性分析以及TAILORx相关结果来看，年龄成为了基因检测以外需要考虑的重要因素，临床高危（C-High）的绝经后患者似乎才是通过70基因检测筛选出避免化疗的主要适应人群。复旦大学附属肿瘤医院余科达教授在本文中为我们总结了该研究的主要设计和结果，并梳理了70基因、21基因等不同风险评估工具的运用策略，可谓条分缕析、逻辑清晰。
70基因检测系统（MammaPrint）
对早期乳腺癌患者，医生会根据临床病理特点如肿瘤大小，淋巴结转移状态，组织学级别，HER2过表达与否、ER（雌激素受体）表达状态等制定辅助系统治疗策略，包括化疗，内分泌治疗，抗HER2治疗等。与经典的临床病理指标相比，多基因工具可能提供更加个体化的肿瘤预后和治疗敏感性信息，是当下精准治疗的重要凭借手段。目前经前瞻性临床试验证实且获得美国FDA批准的重要基因检测系统有：Oncotype DX 21基因和MammaPrint 70基因。
2002年，荷兰癌症研究院开发了一套乳腺癌多基因检测系统。该系统运用cDNA芯片技术，筛选出70个与乳腺癌增殖、侵袭、转移、血管新生等相关的基因，组成MammaPrint检测系统。后经回顾性数据验证，提示具有良好的预后预测价值，可将淋巴结阴性或有限淋巴结阳性（转移数目1-3枚）的患者分为预后好组与预后差组。为了前瞻性验证70基因的准确性，研究者开展了一项名为MINDACT的临床试验，以期确认临床指标与基因指标指导临床策略的孰优孰劣。
MINDACT试验的基本设计
该试验设计较早，由于70基因开发之初，分子分型尚未被公认且流行，因此研究入组了包含ER阳性与阴性，HER2阳性与阴性的所有分子亚型患者。在后续分析中，研究者发现三阴性与HER2阳性基本分在基因高危组，结合三阴性与HER2阳性肿瘤的治疗逻辑也很难规避化疗，故后续70基因工具的探讨主要集中在ER阳性HER2阴性患者。
MINDACT试验的主要入组标准如下：
- 年龄18-70岁；
- 病理确认的浸润性乳腺癌；
- T分期为：T1，或T2，或可手术的T3；
- 试验开始时，要求入组患者淋巴结阴性；2009年8月后，标准扩大到≤3个淋巴结阳性；
- 无远处转移。
MINDACT研究入组6693名早期乳腺癌患者，以70基因检测确定基因风险；以Adjuvant! Online v8.0临床病理系统来确定临床风险：
- 若基因检测与Adjuvant! Online系统均提示低危，不予以辅助化疗；
- 若两种检测都判断为高危的患者，推荐术后化疗；
- 若对于远处转移风险判断不一致（基因高危[G-High]但临床低危[C-Low]，或基因低危[G-Low]但临床高危[C-High]）的患者，随机接受或不接受化疗。
主要研究终点是研究临床高危（C-High）/基因低危（G-Low）患者中不化疗组的5年无远处转移生存率（DMFS），以DMFS的95%可信区间下界高于92%为阳性结果；次要终点包括临床高危[C-High]/基因低危[G-Low]中化疗与不化疗之前的差别等。
2016年NEJM发布的MINDACT研究主要结果
2016年新英格兰医学杂志（NEJM）报道了该研究的首要终点，即在C-High/G-Low组不化疗的患者中，5年DMFS为94.7%，95%可信区间为92.5%到96.2%，可信区间下界大于92%，故首要终点研究目标达到。
对于次要终点，在C-High/G-Low组中，化疗组较不化疗组的5年DMFS获益增加约1.5%（95.9% vs 94.4%，校正后HR=0.78，95% CI 0.50-1.21，P=0.27）。
而对于C-Low/G-High组，化疗带来的DMFS获益更小（95.8% vs 95.0%，校正后HR=1.17，P=0.66）。
以上结果表明，在临床低风险时，即便基因高风险，实施化疗也不能带来获益；而对临床高风险患者，倘若提示基因低风险，化疗带来的获益也非常有限。因此，70基因工具对高临床风险患者具有规避化疗的价值。
从总体上看，临床高危（C-High）患者共3356例（1550例基因低危[G-Low]+1806例基因高危[G-High]）；在所有3356例高临床风险患者中，若采用70基因检测指导化疗，将减少46.2%（n=1550）的化疗率。这一数字也成为日后媒体争相报道的来源。
2020年ASCO发布的MINDACT研究长期结果
今年ASCO大会更新了MINDACT中位随访8.7年的数据，结果整体上维持了2016年结果。经过长期随访后，C-High/G-Low组中不化疗的患者，更新后的5年DMFS为95.1%，95%可信区间为93.1%到96.6%，区间下界仍然大于92%，故首要终点研究目标依然成立。
对于C-High/G-Low患者，化疗与不化疗相比，2016年报道的5年DMFS差异是1.5%；本次更新数据后，5年DMFS差异是0.9%年，8年DMFS差异则轻度增大为2.6%，但是差异依然没有统计学意义，即对整组患者依然可以考虑豁免化疗。8年DMFS差异比5年差异增大的原因，可能与ER阳性HER2阴性患者在5-10年仍保持一定复发率有关，在中位8年随访后，复发事件显著增多，组间差异（若有的话）可能会更加明显。
化疗组较非化疗组的获益增大到2.6%，这与一开始报道的1.5%还是提高了一点。鉴于2-3%的DMFS获益对一些医生与患者已经达到值得重视的阈值，确实需要进一步探索哪些C-High/G-Low患者可能带来更明确的化疗获益。探索性研究揭示：如果以50岁为界，50岁以上主要为绝经后的患者，化疗基本没有带来获益（8年DMFS差异0.2%）；而50岁以下的非绝经患者，化疗获益可高达5%。虽然以50岁为界的研究是探索性非预设性分析，循证级别较弱，但确实为临床实践带来有益参考。
为什么是绝经前而非绝经后患者有更多化疗获益？研究者通过内分泌用药分析，推测可能是化疗诱导的卵巢功能抑制引起的，并指出或可用OFS来替代化疗。但这只是一个假说，毕竟化疗有其独特的细胞毒性作用；同时，按照MINDACT研究设计，绝经前患者按照方案会接受7年内分泌治疗（TAM*2年+OFS/AI*5年 或 OFS/AI*7年，参考MINDACT Protocol），在强大的基础内分泌治疗上，化疗依然能够带来获益，恐怕不是化疗引起的卵巢功能抑制能完全解释的。
2020年ASCO报道的结论基本维持了2016年发布的版本，但对于绝经前（<50岁）的C-High/G-Low患者，DMFS在数字上有5%化疗获益，应该权衡化疗潜在的获益与毒性，即对这部分患者，化疗可能也是一种选择。
临床指标 vs 基因指标，谁能解决大部分患者的化疗问题？
所以，我们再回到本篇题目讨论的那个问题，就是临床指标和基因指标，到底谁更具有普适性，谁以谁马首是瞻？通过分析MINDACT的2016年NEJM数据和今年ASCO更新数据，应该可以得出“临床指标更普适用、更重要”的结论。
首先，对临床低危（C-Low）的患者，不管做70基因出现高危和低危，都不需要再化疗了，这一点MINDACT已经论证了。
其次，对临床高危（C-High）的患者，若检测出基因高危（G-High），当然需要化疗；若检测出基因低危（C-High）时，绝经后患者可以豁免化疗。而绝经前患者，化疗后有5年2.6%、8年5%的DMFS获益，就值得大概率化疗了。由此，绝经前C-High患者，似乎也不太有非得做70基因的必要了；换言之，对绝经前C-High患者，基因检测结果不是那么重要。
今年ASCO报道中，MINDACT研究者给出了流程图，能清晰提示70基因检测的适用人群。按此逻辑里，70基因检测的对标人群比较有限，真正有强烈需要做70基因的，应该是ER阳性HER2阴性、淋巴结阴性或1-3枚阳性、按照Adjuvant! Online判断为C-High，且倾向是绝经后的患者。
21基因工具与70基因工具的适应人群？
当前，21基因和70基因都可及（不管是原版还是山寨）的情况下，到底选谁，包括很多医生还是一头雾水。两个检测对标人群相似，各有前瞻性临床试验验证。在区分用法时，临床试验的入组标准与设计方式为具体选择提供了一定参考。
首先说21基因，TAILORx基本入组标准：
- 浸润性乳腺癌女性， 18-75岁；
- 淋巴结阴性， ER 和/或 PR阳性， HER2阴性；
- 肿瘤1.1-5.0cm（或0.6-1.0cm且Grade中高级）。
NCCN乳腺癌指南中扩大了检测人群，纳入了T3N0，但是TAILORx试验没有入组T3患者。我建议针对上述患者群时，若不能判断到底给不给化疗，则可以用21基因做参考，但是在自我方向非常明确的时候，不需要去做个21基因来添乱。两点考虑：第一，基因检测是为治疗策略服务的，在鲜明而认定的治疗决策面前，不需要21基因的辅助；第二，国内尚无原版21基因，各家医院最多也是高仿，能精确到什么程度，无法确认，所以这个21基因并非Ontype DX，检测结果仅作为参考，不能赋予其绝对的生杀大权。
汇总下来，21基因检测人群是“浸润性乳腺癌、ER阳性HER2阴性、淋巴结阴性、大小0.5-5cm（T3有争议）”，再备注一下，对于50岁以上的，基因检测结果高危（>25分）才化疗；50岁以下的，基因检测结果只要中-高危（可建议16分以上）都会倾向化疗。
再说70基因，MINDACT入组标准上面已经呈现。应用70基因的基本前提是，首先进行临床风险预判，只有临床高危的患者，才有资格做70基因。上面也说过了，50岁以下的患者，哪怕基因低危，也有5%的化疗获益，所以放弃其做70基因也可接受；70基因可能对50岁以上的绝经后患者更有价值。汇总下来，70基因检测人群是“浸润性乳腺癌、ER阳性HER2阴性、根据Adjuvant! Online判为临床高危、淋巴结阴性或1-3枚阳性”，再备注一下，对50岁以下的临床高危患者，70基因检测的实际价值有限。
两相对照，70基因的优势主要在绝经后的淋巴结转移1-3枚的患者，想豁免化疗时可以选择。而对于淋巴结阴性患者，21基因和70基因都是可选的，只不过两者的应用逻辑不一样。21基因是对人群做分层，筛出基因高危人群实施化疗；70基因是对既定的临床高危做检测，筛出基因低危人群豁免化疗。
使用70基因前的临床风险预判？
上面我们说70基因工具的应用前提，是我们首先要进行风险判定。如果测评后是临床低危的，就没必要做70基因检测了，直接豁免化疗。那么，采用什么办法去判断风险高低呢？MINDACT方案设计使用的是Adjuvant! Online。这个听起来是高大上的网络大数据分析，但在具体实施过程中，MINDACT试验方案对Adjuvant! Online作了简化，在论文发表的附加文件中我们可以看到评判标准（以下仅以ER阳性HER2阴性人群为例）：
参考出处，MINDACT试验. N Engl J Med 2016;375:717-29. 附加文件Table S 13
这个标准对淋巴结阴性和阳性是不一样的。对淋巴结阴性患者，可以总结为：组织学级别（I或II或III级）和肿瘤大小（按照cm计算），加起来不能超过四；大于四（如1级且大小3cm以上；2级且大小2cm以上；3级且大小1cm以上）即为高危。那对于淋巴结阳性患者，必须同时具备I级且大小≤2cm才是低位，其他情况均为高危。
纵观如上标准，有几个缺陷：（1）评判参数过少，如年龄、脉管癌栓等因素并未纳入考量范围，从而很难反映个体化情况。我认为，哪怕肿瘤大小和组织学一模一样的老年人和年轻人，其预后转归和治疗逻辑依然是不同的。（2）对低危的判定太过随意，即很多所谓低危的患者，按照中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南的标准，是中危患者或不够低危，例如：ER+HER2-，淋巴结阴性，大小1.5cm，II级，37岁，癌栓+，Ki67 50%。这个病例对大多数医生而言，觉得没有必要去做21基因与70基因了，目测就直接推荐化疗了。我也是同意这么操作的。但是，按照TAILORx，该患者需要做21基因，根据基因结果给化疗；按照MINDACT试验标准，该患者是明确的临床低危（肿瘤大小1.5加上组织学II级，总分不到4），直接就裁定为不化疗。显然，这些操作虽然有MINDACT为其背书，但明显是武断且不够有说服力的。
结语
当下，我们谈及乳腺癌辅助治疗，常常避不开基因检测，虽然大家对于70基因等检测工具报以巨大的热情，精准医疗也是未来的方向，但是我提出热潮中的冷思考，不能从原有临床指标的“混沌”，走向基因指标的“武断”。
不管是21基因还是70基因，不能完全独立于临床指标而存在，譬如年龄就是一个重要因素。不同年龄段的患者，即便是同一个基因分数，预后转归与化疗获益也是各不相同，TAILORx与MINDACT的探索性分析均揭示：50岁以上与50岁以下人群中，基因工具的指导价值是不一样的。
笔者以为，乳腺癌的肿瘤大小、组织学级别与淋巴结转移等，是肿瘤内部特征的外在表现形式。基因特征，则直接反映了肿瘤内部特征。虽然基因内部特征体现了足够的细节，却并未充分考量肿瘤微环境及宿主个体反应。全面放弃临床指标，过度追求基因指标，其实是舍本逐末，舍近求远。临床指标与基因指标，应该是相辅相成、互为补充的。临床是建房根基，基因是装修内饰。忽略临床，是皮之不存，毛将安附焉；忽略基因，则是毛坯一块，没有治疗艺术可言。
专家简介
余科达
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
国家优秀青年基金获得者
中华医学会肿瘤分会乳腺学组秘书
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委
上海市抗癌协会乳腺癌青委会主委
上海医学会肿瘤靶分子分会秘书/委员
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