王嘉教授

大连医科大学附属第二医院

 

作为外科医生，我们一直在寻找在最佳系统治疗的基础上给予局部治疗（LRT）从而改善初诊IV期乳腺癌患者总体生存的证据。然而，目前仅有回顾性研究且存在选择偏倚，前瞻性研究样本量少且结论矛盾。ECOG-ACRIN 2108是一项随机、对照的前瞻性研究填补了这一领域的空白，请您介绍一下该研究最重要的结果和结论。

 

Khan教授

西北大学费恩伯格学院

 

该研究的主要终点是评估完整的原发肿瘤（IPT）的局部区域治疗是否会改善初治IV期乳腺癌患者的总生存期（OS）。研究发现，接受原发肿瘤局部区域治疗患者与未接受治疗患者的生存期相同。我们将接受了一段时间系统治疗后无进展或缓解的患者随机分配到LRT组和非LRT组，研究结果显示LRT组和非LRT组两组患者的生存期无显著差异。以上是我们这个研究最重要的结果。

 

毛晓韵教授

中国医科大学附属第一医院

 

相对于4-8个月治疗未进展的患者，若在该研究中选择系统治疗后部分缓解（PR）的人群，是否会得到阳性结果?

 

Khan教授

西北大学费恩伯格学院

 

在该研究中多数患者系统治疗后出现缓解，但我们并未对疾病稳定或缓解的患者进行区分。目前乳腺癌治疗的缓解率约70～80%，所以入组后参与随机分组的患者多数均为缓解患者。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌亚组之一，对靶向抗HER2治疗反应率较高，所以需要抗HER2治疗。目前没有任何证据表明，全身系统治疗后缓解较未缓解患者LRT的反应率高。亚组分析显示，HER2阳性者、激素受体阳性者均未从LRT中获得生存获益；三阴性者中，接受持续全身治疗后未行LRT的患者可能获益更多，但因为数量较少，很难从中得出任何结论。

 

 

王嘉教授

大连医科大学附属第二医院

 

与MF 07-01和TBCRC013两项前瞻性研究相比，本研究设计和TBCRC013研究更相似，在对患者全身性治疗后进行LRT得到了阴性结果。而MF07-01研究则先对患者进行手术治疗，再综合治疗，结果显示手术治疗可以改善患者预后。我们应如何理解其中的差异?

 

 

Khan教授

西北大学费恩伯格学院

 

这是一个非常好的问题。临床实践中这种差异很难解释，众所周知，乳腺癌患者往往死于远处转移，而非局部病灶。对于远处转移未缓解的患者，LRT治疗会给患者带来更好疗效的想法是与我们对乳腺癌生物学的认知相悖的。全身治疗后采用LRT治疗的研究未显示获益，而LRT后再系统治疗却显示出了获益也与之前研究有所违背。所以这点很难解释，除非有中国学者重复MF 07-01研究并得到类似的结果，则可以说明一些问题。

 

ECOG-ACRIN 2108研究未能复制另一项研究的结果也令人困惑，因为从生物学上看，全身治疗后未缓解的患者使用局部治疗却能带来获益是不合理的。若在开始入组就随机的话也存在问题，即在不知道系统治疗是否有效时，就对患者进行了随机化。此外，对于相对规模较小的研究，我们克服偏差的方法是使用大量的数据，所以本研究原计划招募880名患者，但最终只招募到390名，结果显示LRT并未改善初治远处转移乳腺癌伴完整原发肿瘤患者的生存结局。所以我认为若能招募样到880名患者，可能结果会有所不同，但同时也没有迹象表明，更大的样本量会使统计学差异更显著。

 

ECOG-ACRIN 2108研究与MF 07-01研究的矛盾令人费解，可能是研究设计中两组间随机化存在一些问题。所以希望中国学者能尝试挑战复制这一研究，并且打破接受手术比未行手术的患者预后更好的束缚。现在，日本学者已经开启了一项类似于ECOG-ACRIN 2108的研究（JCOG1017），对系统治疗后有效的患者再随机分组治疗，设计更为合理，其结果将在两年内成熟，希望能为我们提供更多的信息。

 

此外，奥地利一项类似MF 07-01的规模相对较小的研究，每组40-45名患者，首先行手术治疗，虽然患者均未接受过初期的系统治疗，但在登记时被随机分配到局部治疗组或系统治疗组。该研究结果与ECOG-ACRIN 2108结果相同，没有显示出LRT的获益。

 

 

毛晓韵教授

中国医科大学附属第一医院

 

ECOG-ACRIN 2108研究相关理论对患者有巨大的潜在回报，临床中我可以接受对手术患者的选择偏向。您能给我们一些提高转移性乳腺癌患者生活质量的建议吗?

 

Khan 教授

西北大学费恩伯格学院

 

提高生活质量包括很多方面，转移性乳腺癌症状较多，我们必须平衡疾病与治疗对生活质量的影响。就转移性疾病的治疗而言，在改善疾病相关生活质量影响时也要考虑治疗的毒性，低毒性治疗对患者生活质量的影响较小。即便我不是肿瘤学家，也仍需要每天做这些决定，而中国的乳腺外科医生则更精通化疗，除了转移性患者的治疗外，也会参与到辅助化疗中。

 

在控制好转移性乳腺癌的症状取得良好疗效的同时更要关注治疗相关的毒性，尤其是局部治疗对生活质量的影响是我们管理的目标。我们用预测的方式对患者生活质量进行分析，在一定程度上局部的肿瘤进展会给患者生活质量带来影响，如肿瘤较大、皮肤结节、疼痛均会影响患者生存质量。局部病变和局部治疗（如手术和放疗）也会对患者生活质量产生影响。因此，在ECOG-ACRIN 2108研究中，我们更多关注于对未转移和无肿瘤相关症状的患者提供局部治疗，而非姑息治疗。在这种情况下，初步分析显示，疾病相关影响较小，而治疗相关的症状较为明显。对于无症状患者，治疗相关的症状会影响患者生活质量。目前两组唯一的不同是接受早期LRT的患者在随访时间达18个月时的HRQoL明显较差，我们预计在18个月时，患者将从LRT中康复。所以，还需要进一步对生活质量其他细节进行探索。目前这些结论尚未确定，因为完成生活质量调查的患者并不理想。且随着试验的进行，生活质量调查问卷表现呈下降趋势，患者数也在不断减少。所以目前明确的结论是，局部治疗并不能改善生活质量，但两组患者之间是否存在差异则值得怀疑。

 

王嘉教授

大连医科大学附属第二医院

 

根据我的临床经验，有些时候原发部位和远处转移肿瘤存在异质性，对治疗的反应情况也有差异，若患者通过全身治疗远端肿瘤得到很好控制后，原发肿瘤仍在进展时，是否应该考虑局部手术?

 

 

Khan 教授

西北大学费恩伯格学院

 

该策略十分合理，虽然转移性乳腺癌患者局部治疗仍存在问题，但我们应看到已完成的研究中，大多数对系统治疗缓解的患者，远端和原发灶均缓解，使肿瘤体积缩小甚至痊愈。通常全身治疗有效的患者，局部病灶也会有效，若全身治疗能很好地控制局部肿瘤，再行局部治疗不一定能提供生存优势。但您提到的这种情况，我也会遇到，即转移灶缓解而局部病灶恶化的情况，此时局部病灶的治疗非常重要。但我们必须明确，转移性乳腺癌的患者需要可以延长生存的治疗。因此，当我们与患者讨论原发性灶的局部治疗时，需要让其明确该疗法不一定可以延长生存，但可以对病灶进展提供更好的控制。

 

王嘉教授

大连医科大学附属第二医院

 

一些研究者认为与不切除相比，如果切除原发肿瘤，后续患者系统治疗是否有效的判断可能不准确。您如何看待这一问题?

 

Khan 教授

西北大学费恩伯格学院

 

原发肿瘤是缓解的指标，可以通过观察原发肿瘤来评估缓解程度，通常原发灶与转移灶的对治疗的反应是一致，但并非完全可靠。当我们治疗转移性乳腺癌患者时，既要观察完整的原发肿瘤的反应，也要观察转移灶的反应，但必须分开评估，以确定患者不同病灶对治疗的反应。

 

 

王嘉教授

大连医科大学附属第二医院

 

4～8个月的系统治疗观察时间是否足够？

 

Khan 教授

西北大学费恩伯格学院

 

这是一个非常好的问题。我们通常很难确定初始治疗的间隔时间，若间隔太久，则不会在病程早期使用局部治疗。该研究重新建立了一种新的理论：原发灶的循环肿瘤细胞可以在肿瘤中再循环，并发展新病灶。所以需要切除原发灶，系统治疗足够长的时间才能看到获益，如激素受体阳性乳腺癌患者可能需要很长一段时间才能看到明显的获益。四个月的治疗下限则是基于大多数化疗方案都需要经过四个月才能确定是否有反应的理论。例如，AC-T序贯治疗持续四个月，大多数肿瘤学家认为四个月是很好的最小间隔。而最大的时间间隔往往以内分泌治疗为基础，因为若内分泌治疗小于六个月，则无法看到疗效。因此结合方案操作的灵活性，将术前系统治疗时长设置为4-8个月。

 

但本研究的目的是评估早期局部治疗的价值，因此我们希望将其设为开放式治疗，以便根据需要对患者进行尽可能长的治疗后再将其随机分组。我们需要使患者在治疗持续时间方面相对均匀，所以我们提出了4-8个月的术前系统治疗时长。但实际操作中术前系统治疗时长要持续8个月以上，所以其实 4-8个月并不重要，本研究结果也并未显示出早期局部治疗的价值，所以我认为实际临床操作中无需决定何时提供局部治疗。

 

 

毛晓韵教授

中国医科大学附属第一医院

 

在本研究中，随机分组后18个月接受早期局部治疗的患者的FACT-B TOI显著降低。您如何看待这个问题？是否有更多信息？ 

 

Khan 教授

西北大学费恩伯格学院

 

很遗憾，我们目前没有更多的详细信息。我们正在仔细地研究患者生活质量数据，以试图理解为什么18个月时与以往结果不同。如上所述，随着试验进行，患者缓解率下降，参与生活质量调研的患者不断减少，因此相关信息并不丰富。虽然我们确实看到了局部控制的优势，接受局部治疗的患者进展的可能较小，但就局部症状而言，我们并未发现生活质量得到改善，可能是由手术和放射带来急性影响的末期反应造成的。因此我们提出的假设是，在随机分组后的18个月时，手术和放疗的副作用消失；然而某些患者手术和放疗带来的副作用延续较长，在18个月时并未消失。我们确实需要更仔细地查看这些数据以发现具体原因，希望能在未来进行更详细地报告呈现。

 

 

王嘉教授

大连医科大学附属第二医院

 

感谢Khan教授对ECOG-ACRIN 2108研究的介绍，该研究最终显示早期局部治疗未能改善新发转移性乳腺癌患者的生存获益，未能重复之前的研究结果。所以基于现有数据，不应对IV期乳腺癌伴原发肿瘤患者使用LRT，而当系统治疗可很好控制远端转移，但原发部位进展时，局部治疗可以改善患者生存质量，但可能无法带来生存获益。也希望未来能有更多研究对晚期乳腺癌局部治疗进行探索和验证，给临床以指导。

 

 

P.Seema A. Khan

西北大学费恩伯格医学院的外科学教授

Bluhm癌症研究中心教授。

Robert H. Lurie 综合癌症中心癌症预防研究计划的共同负责人。

研究方向是应用生物标志物知识改善乳腺癌危险分层，制定高危女性的预防干预措施。黄体酮拮抗剂对乳腺癌妇女的影响，以及在良性乳腺活检样本中进行乳腺癌风险生物标志物的研究。

领导并参与东部肿瘤协作组的 III 期试验，该试验将研究局部治疗在 IV 期乳腺癌女性患者中对原发性肿瘤的作用。

 

王嘉

医学博士/博士后，副主任医师，副教授，硕士生导师

大连医科大学附属第二医院乳腺疾病研究中心副主任

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员

中国妇幼保健协会青委会委员

中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员

中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员

JCO中文版青年编委

全球卫生部后备人才库

辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员

辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员

 

专家简介

 

毛晓韵

中国医科大学附属一院乳腺外科 副教授、副主任医师

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员， 北京医学会放射肿瘤学会分会泛京津冀术中放疗协作组学组委员，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组委员，北京乳腺病防治学会外科专业委员会委员，辽宁省细胞生物学学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床专业委员会常务理事，辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青年委员会副主任委员，《中华乳腺病杂志》中青年编辑委员