尽管现有EGFR-TKIs大大改善了典型EGFR突变和T790M 转移性NSCLC患者的预后，但在非典型突变患者中显示出异质性，在某些情况下对EGFR抑制剂的反应较差，需要进一步研究。
美国MD安德森癌症中心的Jacquulyne Robichaux博士等人，利用非小细胞肺癌(NSCLC)患者数据、细胞株和计算机模型分析EGFR突变，发现EGFR突变可分为四个功能亚群，每个亚群对特定的药物（已上市或试验阶段）具有耐药性或敏感性，研究结果在几天前落幕的世界肺癌大会(WCLC)上发布(MA13.07)。
尽管现有EGFR-TKIs大大改善了典型EGFR突变和T790M 转移性NSCLC患者的预后，但在非典型突变患者中显示出异质性，在某些情况下对EGFR抑制剂的反应较差，需要进一步研究。
研究设计
研究人员对来自MD安德森的GEMINI数据库和Moffitt癌症中心的数据进行了回顾性分析，评估了接受不同EGFR-TKIs治疗的非典型EGFR突变患者的临床结果。研究发现246例典型EGFR突变患者的中位无进展生存期(PFS)为15个月，而113例非典型EGFR突变患者的中位PFS为8个月(HR=2.0，p＜0.0001)。
为了确定亚组，研究人员使用了来自众多数据库的信息，对11619名EGFR突变NSCLC患者进行了研究。研究人员确定了蛋白质中非典型突变的位置，并预测了它们对药物结合口袋结构的影响。此外，研究小组生成了一组表达非典型突变的>70 Ba/F3细胞株，并为非典型突变筛选EGFR-TKIs。
研究结果
在被分析的患者中，67%存在经典突变，31%存在非典型变异，2%存在组合突变。研究人员确定，非典型EGFR突变比典型突变更加多样，主要发生在第18和20外显子，EGFR突变可以分为四种不同的组，不同组的患者对不同的EGFR-TKI有不同的反应。这四个组分别是:
经典型(Classical-like)：在这种最常见EGFR突变亚群中，EGFR突变对第一代、第二代和第三代EGFR-TKI敏感。
T790M型(T790M-like)：不考虑共突变的情况下，这类突变对第三代EGFR抑制剂敏感，但对第一代和第二代抑制剂耐药。这一组包括一个三级突变亚群，该亚群对EGFR抑制剂耐药，但对PKC抑制剂和ALK抑制剂敏感。
外显子20插入：这些突变发生在α- C螺旋的背面，导致药物结合袋体积显著减少，对大多数经典的EGFR抑制剂高度耐药，但对新型外显子20特异性抑制剂敏感。
ATP结合口袋体积减少(PVR)突变：这些变异出现在ATP药物结合口袋的内部或α- C螺旋的C端末端，并减少整体口袋体积。它们对第三代EGFR-TKI耐药，但对喹唑啉类的第二代抑制剂如阿法替尼和波齐替尼敏感。
EGFR突变分为四类
研究团队展示了这些亚组的临床意义，回顾性分析显示，与使用第一代EGFR-TKI(9.1个月)，PVR突变型患者使用第二代EGFR-TKI大大延长了中位PFS(24个月)(HR=2.12， p=0.016)；PFS数据也比使用第三代EGFR-TKI(6.0个月)更优(HR=3.50， p<0.0001)。在这些患者中，有3名患者在接受奥希替尼一线治疗后获得了PVR突变，所有患者在服用第二代EGFR-TKI后均出现了临床获益。
“总的来说，以上四种亚组可以更好地指导EGFR突变型NSCLC患者未来的治疗和临床试验设计，”Robichaux说。“此外，这些发现表明，基于EGFR突变的结构和功能进行分类，而不是简单地根据其外显子对EGFR突变进行分类，可以用于预测具有不同驱动致癌基因对靶向治疗敏感性。”
这一结果不仅强调了非小细胞肺癌确诊、耐药后进行肿瘤基因测序的重要性，而且也强调了肿瘤学家有必要了解每种突变对每种药物的敏感性。对非小细胞肺癌中可能出现的EGFR突变类型的新认识，可能有助于指导为每个患者选择最合适的EGFR-TKI。
参考文献
Structural Classification of Atypical EGFR Mutations Identifies 4 Major Subgroups with Distinct Patterns of Drug Sensitivity. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer; January 28-31， 2021; Abstract MA13.07.
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