Amivantamab（JNJ-372）为强生公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体，在今年5月被FDA批准用于含铂化疗进展后的EGFR 外显子20插入突变（EGFR 20ins）NSCLC的治疗。除了治疗EGFR 20ins，Amivantamab联合拉泽替尼（Lazertinib）治疗奥希替尼耐药患者也显示出不错的疗效。Amivantamab双抗可通过结合EGFR和MET而阻断配体结合，促进受体降解，并在具有EGFR突变（EGFRm）的非小细胞肺癌患者中触发ADCC。此前公布的一项I期临床试验评估了Amivantamab在治疗具有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中的有效性。

 

本次WCLC的OA15.03报告了CHRYSALIS其中的一个亚组，即MET-2队列。CHRYSALIS 是一项正在进行的Amivantamab用于晚期NSCLC患者的I期剂量递增/剂量扩展研究。对于接受当前标准治疗后疾病进展或恶化的METex14 NSCLC患者，以II期推荐剂量(RP2D)1050 mg (1400 mg≥80 kg) 第一周期每周给药，随后每两周给药。研究人员采用RECIST v1.1标准评估治疗反应。

 

截止2021年3月29日，16例MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者接受Amivantamab治疗，既往治疗的中位数为2，7例患者既往接受过治疗，包括先前使用克唑替尼（n=3）和卡马替尼（n=1）治疗、tepotinib (n=2) 和抗MET抗体(n=1)。给予Amivantamab治疗后，目前至少9例患者得到疗效评估，在每一位患者都有抗肿瘤活性体现，4例已经达到部分缓解（PR）（包括既往接受过抗MET治疗在内），其中3例持续治疗超过6个月，1例患者治疗超过12个月后终止。

 

可评估患者的疗效数据

 

本研究是Amivantamab首次报道在MET突变的活性，也体现了该药在EGFR和MET通路上的多种抗肿瘤活性，不只限于EGFR扩增和20插入突变，而且未来对于细胞周期通路耐药也会有新的数据。我们国人EGFR突变的人群数量巨大，多种耐药机制尚无好的办法。Amivantamab的研究结果显示，无论单药还是联合靶向和化疗都有很好的疗效和耐受性，期待更多的数据发布，为我们患者带来更多希望。

 

 

癌症肿瘤中c-MET失调包括点突变、扩增、融合和c-MET蛋白的过度表达等，这些都与多种癌症的不良预后相关。过往的研究表明，MET激活既是一种主要的致癌驱动突变，也是获得性抗靶向药物耐药的驱动因素。对于MET靶点的治疗也包括针对抑制HGF/c-MET轴的抗体药物开发（包括抗HGF和抗c-MET的单抗以及抗EGFR/c-MET的单抗）和小分子c-MET抑制剂。艾伯维公司开发的Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399），由靶向c-Met的抗体ABT-700偶联一种抗微管药物MMAE而成，独树一帜，该药在今年4月份AACR的研究报告中大放异彩。

 

在本次WCLC也报告了相关数据。入组患者ECOG≤1且之前接受过1-2线治疗，包括细胞毒性化疗、免疫治疗和靶向治疗。ABBV-399用药剂量为1.9 mg/kg Q2W。研究结果显示，在EGFR阴性非鳞NSCLC队列中，客观缓解率（ORR）为35.1%（c-Met高表达患者为53.8%；c-Met中表达患者为25.0%）。≥3级AE发生率为44％，最常见（≥2%）是恶性肿瘤进展（6.2%）、肺炎（5.3%）、低钠血症（4.4%）、贫血（2.7%）、呼吸困难（2.7%）、疲劳（2.7%）、谷氨酰转肽酶（GGT）增加（2.7%）、周围感觉神经病变（2.7%）和肺炎（2.7%）。

 

EGFR阴性非鳞NSCLC ORR数据

 

该药在c-MET高表达的非鳞癌而且无EGFR突变患者中有效率最高，达到53.8%，在鳞癌和EGFR突变患者的有效率均低于20%。这项结果其实也显示了MET靶点异常的多样性，而且在此之前有好多种药物包括罗氏/基因泰克公司的Onartuzumab、礼来公司的Emibetuzumab、安进公司的Rilotumumab以及Tivantinib和Cabozantinib都是在二期或者三期临床试验中折戟沉沙，由于无法找到合适的人群而不再有新的临床研究。不过另外几个TKI，如Tepotinib和Capmatinib以及我国的原研药物赛沃替尼纷纷上市，由于选择定位在MET 14突变而取得良好疗效。

 

未来ABBV-399也可能会探索MET的人群选择如何影响有效性，扩增还是高表达？FISH还是IHC？还是其他，我们拭目以待。

 

专家简介

 

金波教授

中国医科大学附属第一医院  肿瘤内科 副主任，教授

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

CSCO血管靶向委员会委员

CSCO神经系统肿瘤专委会委员

CSCO心脏病学专委会常委

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

中国老年学学会肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常委

中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会肺癌专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会免疫专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青委会常委

JCO中文版肺癌专刊编委