他莫昔芬预防性用药，要不要考虑CYP2D6基因型？

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/6/7 11:55:42  浏览量:8627

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内分泌治疗仍是ER阳性患者的治疗基石。目前认为，CYP2D6基因型/表型对乳腺癌患者他莫昔芬（TAM）治疗的疗效和不良反应有影响作用。中国研究者发表在《肿瘤学年鉴》上的一项KARISMA研究二次分析，则在TAM预防治疗的健康女性中探讨不同CYP2D6基因型/表型的影响作用。

编者按

 

内分泌治疗仍是ER阳性患者的治疗基石。目前认为，CYP2D6基因型/表型对乳腺癌患者他莫昔芬（TAM）治疗的疗效和不良反应有影响作用。中国研究者发表在《肿瘤学年鉴》上的一项KARISMA研究二次分析，则在TAM预防治疗的健康女性中探讨不同CYP2D6基因型/表型的影响作用。

 

CYP2D6表型和TAM治疗

 

他莫昔芬（TAM）是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），引入乳腺癌的临床研究和实践已近半个世纪。5年TAM辅助治疗可使早期ER阳性乳腺癌患者的死亡风险降低30%，已成为临床标准治疗方案。

 

近年来，药物代谢组学研究发现，TAM主要通过CYP3A4/5、CYP2D6等限速酶作用，转化为具有活性的代谢产物Endoxifen（如下图）。不同的限速酶表型，可能对TAM的疗效和不良反应存在差异。

 

 

临床中，CYP2D6基因型具有多态性（包括等位基因*2、*2A、*3、*4、*6、*7、*8、*9、*10、*14、*17、*29、*35、*41A），美国FDA建议ER阳性乳腺癌患者在接受TAM治疗前进行CYP2D6基因型检测，以确保药物的疗效；而临床药物基因组学实施联盟（CPIC）则于2018年发布了CYP2D6和他莫昔芬治疗的指南（如下表）。总体上，对于快或超快代谢型人群，可以选择标准剂量TAM（20mg）治疗；中间代谢型可选择AI替代或增加TAM剂量（40mg）；而慢代谢型应选择AI替代，增加TAM无法弥补疗效。

 

 

然而，CYP2D6基因型或CYP2D6抑制剂对TAM疗效及患者预后的影响并不确定，既往ATAC、BIG 1-98、ABCSG-8等研究得到不同的结果。因此，不同指南对CYP2D6基因型的推荐也并不统一。

 

 

KARISMA研究二次分析

 

导致CYP2D6对TAM治疗结局的影响存在差异的原因可能是，大多数研究是针对于接受过手术并接受过放疗、化疗和其他内分泌治疗的乳腺癌患者。

 

2021年7月17日，浙江大学何威等人发表于《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）的研究，则在健康女性中探讨了不同CYP2D6基因型进行TAM预防性治疗的差异。

 

KARISMA研究是一项来自瑞典的Ⅱ期随机对照试验，旨在探讨不同剂量TAM用于健康女性预防乳腺癌的效果。2021年3月发表于JCO杂志的数据显示，小剂量TAM（2.5mg）可以达到非劣效于标准剂量（20mg）的预防效果。

 

对1440名参加KARISMA研究的健康女性进行二次分析；使用改良的癌症治疗功能评估-内分泌症状问卷（FACT-ES）评估内分泌症状；检测乳房X线照相密度的变化，并作为他莫昔芬的治疗反应。参加研究的女性被分为：CYP2D6缓慢、中间、正常和超快代谢型。

 

结果发现，CYP2D6缓慢、中间、正常和超快速代谢型女性，口服每毫克TAM的中位Endoxifen水平分别为0.18 ng/ml、0.38 ng/ml、0.56 ng/ml和0.67 ng/ml。

 

Δ不同CYP2D6表型的Endoxifen水平

 

服用他莫昔芬后，CYP2D6超快代谢型比其他代谢型女性更有可能报告出冷汗、潮热、情绪波动、易怒等治疗不良反应，FACT-ES得分结果也相似。

 

不同CYP2D6表型的不良反应差异

 

CYP2D6缓慢、中间、正常和超快代谢型女性的6个月TAM停药率分别为25.7%、23.6%、28.6%和44.4%。

 

不同CYP2D6表型的停药率

 

在继续和完成6个月TAM预防治疗的女性中，CYP2D6缓慢、中间、正常和超快代谢型女性的乳腺密度变化分别为-0.8 cm²、-4.5 cm²、-4.1 cm²和-8.0 cm²，也就是说CYP2D6缓慢者的TAM预防治疗反应减弱。

 

该研究表明，通过乳房X线密度降低来衡量，CYP2D6代谢缓慢可能对他莫昔芬的反应减弱。相比之下，CYP2D6超快代谢者存在反应过度的风险，并有可能导致治疗中断的明显不良反应。

 

参考文献：

 

[1]Goetz MP，Sangkuhl K，Guchelaar HJ，et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium(CPIC)Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy.Clin Pharmacol Ther.2018;103(5):770-777.doi:10.1002/cpt.1007

 

[2]Goetz MP，Ratain M，Ingle JN.Providing Balance in ASCO Clinical Practice Guidelines:CYP2D6 Genotyping and Tamoxifen Efficacy.J Clin Oncol.2016;34(32):3944-3945.doi:10.1200/JCO.2016.68.5214

 

[3]He W，Eriksson M，Eliasson E，et al.CYP2D6 Genotype Predicts Tamoxifen Discontinuation and Drug Response:A Secondary Analyses of the KARISMA Trial[published online ahead of print，2021 Jul 17].Ann Oncol.2021;S0923-7534(21)02183-9.doi:10.1016/j.annonc.2021.07.005

 

审批号：CN-96267

 

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