编者按：晚期胆管癌尚缺乏有效的细胞毒性药物和大样本临床研究，患者预后极差。在2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）的mini口头报告中分别报道了两项二线治疗研究结果，包括以及取得阳性结果的ABC-06研究（积极症状控制+FOLFOX）的患者生活质量结果，以及未能达到主要终点的NALIRICC研究（伊立替康聚乙二醇脂质体联合5-FU/LV）。《肿瘤瞭望》特邀西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人李恩孝教授介绍和点评如下，欢迎各位读者交流讨论。

 

 

 

研究背景：ABC-06临床试验确立接受积极症状控制（ASC）联合mFOLFOX化疗作为接受顺铂和吉西他滨（CisGem）治疗后的进展期胆管癌（ABC）患者的标准治疗，但其对生活质量的影响尚未报道。

 

研究方法：在ABC-06研究（NCT01926236）中，经吉西他滨治疗后发生进展的ABC患者被随机（1:1）分入ASC+mFOLFOX组或ASC组，在基线和研究治疗后每12周完成QoL（EORTC QLQ-30，QLQ-BIL21）和V-He （Euroqol EQ5D）问卷。基线时完成全部或部分EORTC或EQ-5D问卷的患者纳入研究。报告第4个月的随访数据（入组后最长达120天内的随访）。研究报告各组生活质量测量的描述性分析；t检验用于时间点间的比较（双尾P值< 0.05被认为具有统计学意义）。

 

研究结果：在随机的162例患者中，138例符合分析条件，其中ASC组65例，ASC+FOLFOX组73例。基线特征和自基线到第4个月的随访在2组间平衡良好。在ASC中加入FOLFOX化疗不会导致QoL参数恶化（见表1）。相比之下，ASC组患者出现EQ-5D效用值和大多数QLQ-30量表（包括整体、身体、社会和角色量表）评分的恶化。ASC+FOLFOX组的恶心和疼痛也出现恶化，但仍保持稳定。

 

表1.两组不同时间点的问卷情况

 

研究结论：对于ABC患者，在基线评估后4个月，二线ASC+mFOLFOX治疗可以稳定QoL量表评分，避免恶心和疼痛恶化。研究者正在对生活质量进行全面分析，以探索FOLFOX的潜在积极影响，同时评估FOLFOX治疗是否具有成本效益。

 

 

转移性或晚期胆管癌（Biliary tract cancer， BTC）临床治疗困难在于肝内外胆管癌和胆囊癌有着不同的细胞起源，分子病理特征和临床表现，缺乏有效的细胞毒性药物和大样本临床研究，因此预后极差。Khankhel教授等综述了62项二线对照或观察性临床研究，方案包括了5-FU为基础，吉西他滨为基础或S1为基础的联合方案，中位生存期（median overall survival，mOS）6.9月（3.5月-15.0月），中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）2.9月（1.4月-6.5月），客观有效率（objective response，OR）0%-36.4%（Future Oncol. 2022：18(18)， 2321–2338）。因此，目前靶向治疗尤其是免疫治疗在其它实体癌症中与细胞毒性药物联合是其主要治疗策略时期，研究细胞毒性药物及其联合方案在BTC中的疗效和安全行非常有必要，TOPAZ-1研究就是最好的例证。

 

基于ABC-02研究，CisGem作为一线标准治疗方案失败后仍有15%-25%的患者接受后续治疗，在真实世界临床实践中对于不伴有梗阻性黄疸的患者这个比例会更高。但是有文献综述截止2020年12月尚无晚期BTC二线化疗的随机Ⅲ期临床研究报道，因此无高级别循证医学证据证明二线化疗临床获益，亦无标准化疗方案推荐。在2019年各种指南，基于开放、多中心、Ⅱ期、RCT临床试验ABC-06的结果，将“积极症状控制（ASC）+mFOLFOX（奥沙利铂+5-FU）”作为CisGem方案一线治疗失败的晚期BTC二线治疗的推荐。

 

该项研究在英国20家中心进行，共纳入了162例CisGem方案一线治疗失败的胆管癌、胆囊癌和壶腹部癌患者，随机分配至ASC+FOLFOX组(奥沙利铂85 mg/m² iv，LV 175 mg或LV 350 mg，5-FU 400 mg/m² iv，然后2400 mg/m² 46h civ 每2周重复，共12周期，n=81)，或单纯ASC组(n=81)。主要研究终点是意向人群中的总生存期和安全性；次要终点是生活质量和健康状况调查问卷。2019年ASCO报道了Ⅱ期试验结果，与单纯AC相比，ASC+mFOLFOX组的mOS为6.2个月，单纯ASC组的mOS为5.3个月，ASC+mFOLFOX组带来了有临床意义的OS改善（J Clin Oncol， 2019， 37 (15 suppl):4003）。

 

2021年3月Lancet Oncol.在线发表了中位随访21.7月(IQR 17.2–30.8)的研究结果。mOS分别为6.2月(95%CI：5.4–7.6)和5.3月(4.1–5.8)（HR 0.69；95%CI：0.50–0.97，P=0.031)，6个月的中位生存率分别为50.6%(39.3–60.9)和35.5%(95%CI：25.2–46.0)， 12个月的中位生存率分别为25.9% (17.0–35.8)和11.4% (5.6–19.5)。在安全性方面，3–5级不良事件的发生率分别为69%和52%，最常见的FOLFOX相关不良事件是中性粒细胞减少（12%）、疲劳和嗜睡（11%）及感染（10%）(Lancet Oncol，2021; 22: 690–701)。该项研究是第一个前瞻性、多中心RCT试验，为二线治疗提供了高质量的循证医学证据。

 

2022年ESMO年会研究组报道了QoL（QLQ-30、QLQBIL21)和V-He (Euroqol EQ5D)基线和治疗12周后的调查问卷。符合分析的138例患者(ASC+FOLFOX组73例，ASC组65例)从基线到第4个月随访的结果表明在ASC的基础上加入FOLFOX方案未导致QoL参数的恶化，而与此相反的是ASC组患者EQ-5D值和大部分QLQ-30量表恶化，在ASC+FOLFOX组稳定的恶性和疼痛症状也恶化。

 

因此，ASC+FOLFOX做为晚期BTC二线治疗方案不仅提高了mOS、6个月和12个月生存率，也显著改善了生活质量。

 

伊立替康聚乙二醇脂质体联合5-FU/LV与5-FU/LV单用在接受吉西他滨治疗后的胆管癌和胆囊癌患者中的疗效和安全性比较（摘要号：53MO）

 

研究背景：接受过治疗的进展期胆管癌（BTC）患者的治疗选择有限。尽管ABC-06试验证实mFOLFOX的临床获益，但对更有效的二线疗法的需求仍未得到满足。本研究目的是比较伊立替康聚乙二醇脂质体（nal-IRI）/5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（LV）与5-FU/LV在BTC二线治疗中的疗效与安全性。

 

研究方法：NALIRICC是一项前瞻性、随机、双边、II期研究（NCT03043547），纳入年龄> 18岁、ECOG PS评分 0/1、经组织学证实的转移性BTC和接受一线吉西他滨治疗后出现进展的患者。试验干预措施包括A组nal-IRI（80 mg/m²）联合5-FU（2400 mg/m²）/LV（400 mg/m²） q2w，或B组5-FU/LV，q2w。根据原发肿瘤部位对患者进行分层，每6周根据RECIST v1.1评估疗效。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点为总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、安全性和生活质量（EORTC QLQ C30）。该研究旨在将中位PFS从1.5个月（P0）延长到3个月（P1；HR 0.5），双侧α为0.05，效能为90.3%；共需99例患者。

 

研究结果：共100例受试者在17个德国中心被随机分组，其中nal-IRI/5-FU/LV组49例，5-FU/LV组51例。分别有64/19/17例患者患有肝内/肝外/胆囊癌。两组间患者特征平衡良好。试验结果见下表。nal-IRI/5-FU/LV组最常见的≥ 3级不良事件为中性粒细胞计数下降（16.6%）、腹泻（14.6%）和恶心（8.3%）。5-FU/LV组中27.5%的患者在进展后接受伊立替康治疗。两组生活质量相似。

 

表2. 中位随访5.9个月的研究结果

 

研究结论：NALIRICC试验未达到主要终点。与5-FU/LV治疗相比，在5-FU/LV中加入伊立替康聚乙二醇脂质体并没有改善PFS或OS，并且与更高的毒性相关。5FU/LV可考虑作为进展期BTC二线治疗的合理替代方案。

 

 

伊立替康是一种DNA拓扑异构酶-1抑制剂，主要用于晚期胃癌，结直肠癌，晚期卵巢癌和晚期胰腺癌的单药或联合治疗。伊立替康脂质体（liposomal irinotecan）是伊立替康的静脉脂质体制剂，在增强暴露于活性代谢产物SN-38和肿瘤生长抑制方面明显优于普通伊立替康，同时最大限度地降低药物相关毒性。首次完成的多中心，随机，对照Ⅲ期临床试验是NAPOLI-1试验，结果显示伊立替康脂质体80 mg/m²联合标准剂量5-FU/LV方案达到了主要研究终点，mOS提高了1.9月（6.1 vs 4.2个月，HR 0.67，P=0.012），最常见的3-4级AEs分别是中性粒细胞减少（27%），其被批准用于在吉西他滨为基础方案治疗失败的晚期胰腺导管癌患者（Lancet 2016; 387: 545–57）。

 

基于对胆道癌与胰腺癌同样具有丰富的肿瘤基质的认识，以及基础研究表明伊立替康脂质体与5-FU/LV联合在胆道癌细胞系中有协同作用。2021年10月Lancet Oncol在线发表了韩国Changhoon Yoo等用伊立替康脂质体联合5-FU/LV对照5-FU/LV治疗CisGem治疗后进展的转移性BTC开放、多中心、随机对照Ⅱb期研究（NIFTY）。共纳入174例患者随机分配伊立替康脂质体+5-FU/LV（88例）和5-FU/LV（86例），中位随访11.8月，BICR评估的mPFS分别为7.1个月和1.4个月（HR 0.56， 95%CI：0.39–0.81; P=0.0019），OS分别为8.6个月和5.5个月（HR 0.65，P=0.035），ORR分别为14.8%和5.8%（P=0.068）；最常见的3-4级AEs分别是中性粒细胞减少24%和1%，乏力分别是13%和3%；SAEs分别是42%和24%；无治疗相关死亡（Lancet Oncol 2021; 22: 1560–72）。

 

在2022年ESMO年会上德国A. Vogel教授等报道了与NIFTY同样设计的多中心随机对照Ⅱ期研究即“聚乙二醇伊立替康脂质体（pegylated liposomal irinotecan formulation，Nal-IRI）联合5-FU/LV对比5-FU/LV二线治疗以吉西他滨为基础方案初治失败的晚期胆管和胆囊癌患者的疗效（NALIRICC-AIO-HEP-0116）”。主要纳入年龄18岁及以上，ECOG PS 0/1，病理确诊的转移性BTC， CisGem为基础方案治疗后进展。治疗方案为聚乙二醇伊立替康脂质体nal-IRI (80 mg/m²) + 5-FU (2400 mg/m²)/LV (400 mg/m²)，q2w或5-FU (2400 mg/m²)/LV (400 mg/m²)，q2w。主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS、ORR、安全性和QoL(EORTC QLQ C30)。预设将mPFS由1.5月（P0）提高到3.0月(P1; HR 0.5)，检验值双侧α=0.05， 权重90.3%；共需要纳入99例患者。

 

17个中心100例患者被随机分配至nal-IRI/5-FU/LV组（49例）和5-FU/LV组（51例），其中64例肝内胆管癌，19例肝外胆管癌，17例胆囊癌。中位随访5.9月的研究结果见表2。在安全性方面，nal-IRI/5-FU/LV组最常见的3级AE为中性粒细胞减少（16.6%）， 腹泻（14.6%）和恶心（8.3%）；5-FU/LV组27.5%的患者进展后接受了IRI为基础方案的治疗，两组的QoL无差异。非常遗憾的是按照预设统计差异权重90.3%，mPFS未达到显著性差异，也就是5-FU/LV 方案中加入nal-IRI并未能改善mPFS和mOS，并且有较高的不良事件。

 

NALIRICC研究现有的数据与NIFTY试验比较，两组人群的特征均是以CisGem一线治疗后进展、肝内胆管癌为主，治疗方案和剂量相同，然而却有不同的结果。两组相反结果的主要原因可能一是东西方人种的差异；其次是试验组方案中聚乙二醇伊立替康脂质体与伊立替康脂质体的差异。从理论上讲聚乙二醇修饰的脂质体其表面被柔顺而亲水的聚乙二醇链部分覆盖，增强了其亲水性和表面的空间位阻，从而减少了血浆蛋白与脂质膜的相互作用，降低了脂质体被巨噬细胞吞噬的可能性，延长了在循环系统的滞留时间，有利于其发挥靶向性治疗作用，但是随之而来的是不良反应的增加。NALIRICC研究中PEGnal-IRI/5-FU/LV组≥G3的发生率高达70.8%就是例证。对于二线治疗的晚期BTC患者PS，曾经是否伴有梗阻性黄疸，营养状态和恶病质以及耐受性等是影响研究结果的主要原因。

 

 

李恩孝教授

 

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人

 

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

 

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

 

CSCO 理事

 

CSCO胆道肿瘤专委会副主委

 

CSCO胰腺癌专业委员会委员

 

GP-NET专委会常委

 

中西医结合专委会常委

 

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

 

中国康复医学会肿瘤康复专委会常委

 

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

 

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

 

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

 

《现代肿瘤医学》编委