胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)根据其位置可分为肝内、肝门或肝外CCA，早期症状隐匿，就诊时常为晚期，患者的总体预后差。PD-1/L1免疫检查点抑制剂、成纤维细胞生长因子受体2(Fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2)抑制剂等免疫靶向治疗丰富了胆道恶性肿瘤治疗手段，并为胆管癌患者带来了新的治疗希望。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于2022年9月13日在法国巴黎圆满闭幕，在此重现胆管癌的肿瘤重磅成果。

 

目前的已上市的FGFR抑制剂仅限于10-15%的FGFR2融合和重排的CCA患者，但存在非选择性的毒性和脱靶抗性突变等问题。RLY-4008是首个高选择性、高效的FGFR2抑制剂，同时针对FGFR2驱动基因的改变和FGFR耐药性的突变。截止2022年8月1日，在38例伴FGFR2融合/重排、未经FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中进行疗效的评估：92%的患者实现肿瘤缩小，客观缓解率(objective remission rate，ORR)达到63.2%。在RP2D剂量下，ORR更是高达88.2%，显著优于已上市和申请上市的非选择性FGFR抑制剂。安全性方面，RLY-4008也表现出良好的耐受性，没有报告4级或5级治疗相关不良事件(TRAEs)，也没有出现高磷血症。可见，RLY-4008是一种极具前景的FGFR2抑制剂，在FGFR融合/重排、未经FGFR抑制剂治疗的胆管癌展现出非常好的疗效，未来的III期研究值得期待，RLY-4008有可能改变CCA的一线治疗指南。

 

 

 

Topaz-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期试验，首次证明PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab，D)联合化疗(吉西他滨+顺铂，Gem+Cis)相较于安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胆道系统肿瘤(BTC)的疗效和安全性，该联合方案有可能成为BTC新的一线标准治疗。在预先计划的TOPAZ-1(NCT03875235)中期分析中(数据截止至2021年8月11日)，D+GC方案相比于PBO+GC，显著改善晚期BTC患者的OS(HR，0.80；95%CI，0.66-0.97；p=0.021)。本次大会报告了TOPAZ-1更新后的OS和安全性分析。

 

既往未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被1:1随机分组，接受D(1500 mg Q3W)或PBO，联合G(1000 mg/m2)和C(25 mg/m2)，第1天和第8天，Q3W，共8个周期，随后接受D(1500 mg/Q4W)或PBO单药治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。数据截止时(2022年2月25日)，685例患者被随机分为D+GC组(n=341)或安慰剂+GC组(n=344)；中位(95%CI)随访时间分别为23.4(20.6-25.2)和22.4(21.4-23.8)个月。中位(95%CI)OS为:D+GC组12.9个月，PBO+GC组11.3个月(HR，0.76；95%CI，0.64-0.91)。在所有预先指定的亚组中，OS的HR(95%CI)倾向于D+GC，包括疾病状态(初始不可切除，0.79；复发，0.76，原发肿瘤部位(肝内胆管癌，0.78；肝外胆管癌，0.61；胆囊癌，0.90)和PD-L1(肿瘤区域阳性[TAP]≥1%，0.75；TAP<1%，0.79)。12个月和24个月的OS率分别为54.3%vs 47.1%和23.6%vs 11.5%。3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率(D+GC vs PBO+GC)分别为60.9%和63.5%。结果提示：D+GC继续证明了与PBO+GC相比有临床意义的获益，这在亚组中趋势是一致的，并且在较长随访时间内具有可管理的安全性，进一步支持D+GC作为治疗晚期BTC新的一线标准方案。

 

 

在Topaz-1研究成功的基础上，IMMUCHEC研究是一线胆道癌前瞻性、多臂、随机对照Ⅱ期的概念验证性研究。研究目的是探索PD-L1抑制剂durvalumab(D)和CTLA-4抑制剂替西木单抗(tremelimumab，T)联合吉西他滨和顺铂(GC)的疗效。IMMUCHEC治疗方案如下：A组D 1.5g Q3W+4xT 75mg Q3W+gem 1000 mg/m2(D+4T+G)；B组D 1.5g Q3W+4xT 75mg Q3W+Gem 1000 mg/m2+Cis 25mg/m2(D+4T+GC)；C组(对照组)Gem+Cis(GC)；D组D 1.5g Q3W+1xT 300mg+Gem+Cis(D+1T+GC)；E组D 1.5g Q3W+Gem+Cis(D+GC)。在16个德国中心共有138例患者被随机分组。各解剖学亚组(肝外/肝内/胆囊)在治疗组间的分布如下：A组分别为21.7%/47.8%/30.4%；B组分别为25.0%/70.0%/5.0%；C组分别为26.7%/73.3%/0%；D组分别为13.8%/69.0%/17.2%；E组分别为11.1%/88.9%/0%。研究表明，在BTC一线治疗中，没有确切证据表明T+D+化疗相比单独D+化疗的治疗方案有实质性的改善。GC化疗方案中去除Cis与较差的疗效和预后相关。结果提示，PD-L1抑制剂durvalumab和CTLA-4抑制剂tremelimumab联合GC化疗(Arm B)并不能提高治疗效果，联合治疗可能不是越多越好，特别是Arm B和Arm D的3级及以上的不良事件率也超过了85%，而GC化疗的效果仍然稳定。但是如果少了GC化疗中的顺铂，疗效较差，有效率ORR仅有4.6%(Arm A)。

 

 

在肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)患者中，FGFR2融合(FGFR2F)发生率为15%，FGFR2突变或扩增(FGFR2MA)发生率为5%。这些患者在一线化疗后进展后可选择的治疗非常有限。Pemigatinib和Infigratinib已得FDA加速批准，用于FGFR2F难治性iCCA。Derazantinib是新一代有效的FGFR1-3激酶抑制剂。本研究共纳入143例患者，其中FGFR2F组103例，FGFR2MA组40例，52%接受≥2线治疗。FGFR2F组ORR为21.4%，DCR为75.7%，mPFS为8.0个月，mOS为17.2个月。FGFR2MA组ORR为6.5%，DCR 58.1%，mPFS 8.3个月，mOS 15.9个月。最常见的TRAEs(任意级别/≥G3)包括高磷血症(37%/3%)、乏力/乏力(34%/5%)、恶心(30%/1%)、转氨酶升高(29%/12%)、口干(27%/0%)和干眼(23%/0%)。研究表明，对于存在FGFR2基因异常(包括FGFR2F和FGFR2MA)的患者，Derazantinib带来了有意义的临床益处，相关的毒性是有限的。

 

 

TOPAZ-1研究结果提示化疗联合PD-L1抑制剂显示出较佳的生存改善。VEGF抑制剂可以改善肿瘤免疫微环境，而肝动脉灌注化疗(HAIC)可以提高胆管癌的疗效。本项前瞻性研究旨在评估HAIC联合贝伐单抗(VEGF抑制剂)和特瑞普利单抗(PD-1抑制剂)治疗晚期BTC的疗效和安全性。2019年10月至2021年12月，共纳入32名患者。中位随访时间15.3个月，ORR为81.3%，DCR为96.9%，中位PFS和OS未达到，6个月PFS率和OS率分别为78.5%和89.9%。最常见的3/4级TRAEs是肝功能异常(18.8%)。结果提示这些有前景的结果可能有助于晚期BTC患者一线治疗模式的转变，后续生存的随访正在进行中。

 

 

这项前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期研究旨在探索替雷利珠联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除BTC转化治疗中的疗效和安全性。在2021年5月22日至2022年1月24日，纳入25例患者，截至2022年4月27日，13例(52%)行R0切除术，2例术中放疗。1例(4%)获得了病理完全缓解（pCR）。术前中位治疗周期3.44(2~8个周期)。ORR和DCR分别为56%和92%(PR，n=14；SD，n=9)。研究提示，替雷利珠联合仑伐替尼和GEMOX在潜在可切除的局部晚期BTC中获得了良好的ORR和R0切除率，且安全性可控。胆囊癌和iCCA的疗效优于其他解剖部位的CCA。

 

综上所述，对于预后极差和缺乏有效治疗的BTC来说，2022年可谓是破冰之年，免疫治疗、靶向治疗、化疗、局部治疗的多种组合丰富了胆道恶性肿瘤治疗手段，为胆管癌患者带来了新的曙光。目前更多的临床研究正在不断丰富临床实践，让我们在实践中探索，在探索中前行，BTC的精准个体化治疗未来可期。

 

参考文献：

 

1.2022ESMO-LBA12:Efficacy of RLY-4008，a highly selective FGFR2 inhibitor in patients(pts)with an FGFR2-fusion or rearrangement(f/r)，FGFR inhibitor(FGFRi)-naïve cholangiocarcinoma(CCA):ReFocus trial.

 

2.2022 ESMO-52MO：A randomized phase II trial of durvalumab and tremelIMUmab with gemcitabine or gemcitabine and cisplatin compared to gemcitabine and cisplatin in treatment-naïve patients with CHolangio-and gallbladder Carcinoma(IMMUCHEC)

 

3.2022 ESMO-56P：Updated overall survival(OS)from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab(D)or placebo(PBO)plus gemcitabine and cisplatin(+GC)in patients(pts)with advanced biliary

 

tract cancer(BTC)

 

4.2022 ESMO-59P：Ef?cacy of derazantinib in intrahepatic cholangiocarcinoma(iCCA)patients with FGFR2 fusions，mutations or ampli?cations

 

5.2022ESMO-60P:A phase II trial of hepatic arterial infusion chemotherapy and bevacizumab in combination with toripalimab for advanced biliary tract cancers:Interim report

 

6.2022-ESMO-65P:A single-arm，open-label，phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and Gemox regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers

 

 

高强教授

 

复旦大学附属中山医院肝脏外科主任医师、教授、博导

 

复旦大学肝癌研究所办公室主任

 

长江学者奖励计划“特聘教授”

 

万人计划、国家优青、全国青年岗位能手

 

上海市优秀学科带头人、优秀学术带头人、曙光学者

 

中国抗癌协会青年理事会理事

 

中国病生学会免疫分会青委会主任委员

 

中国医师协会肛肠分会转化医学组副组长

 

中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

 

中国微循环学会肝脏微循环专委会常委

 

上海市医学会整合医学青年联盟理事长

 

上海市表型组学会副理事长等职务。

 

主持国自然重大研究计划、重点项目、国合重点等多项课题。

 

以第一或通讯在Cell、Cancer Cell、Cancer Discov、J Clin Oncol、Cell Res、Gut等发表多篇论文。