编者按：尽管临床使用靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的抑制剂很有前途，但大多需要通过侵入性操作获得组织样本，且预测的准确性有限。目前尚不清楚PD-L1在循环肿瘤细胞（CTCs）上的表达是否具有更精准的预测和预后的价值。中国人民解放军总医院第五医疗中心王涛教授团队、中科院国家纳米科学中心胡志远教授团队对转移性乳腺癌（MBC）患者进行了免疫治疗临床疗效分析，并指出哪些患者更可能从抗PD-1免疫治疗中获益。该研究成果入选2022年SABCS大会壁报交流。

 

■研究题目：Prognostic relevance of PD-L1 expression on circulating tumor cells in metastatic breast cancer patients treated with anti-PD-1 immunotherapy

■海报编号：P5-02-12

■公布时间：12月08日5:00 pm-6:15 pm CT

 

研究背景：循环肿瘤细胞（CTCs）的检测越来越有前途，因为它是一种微创、可重复、经济有效、实时的“液体活检”，已被证明可以预测多种癌症患者的预后。CTCs中的PD-L1状态是否具有预测和预后价值，对于接受免疫治疗的乳腺癌患者尚不清楚。在本研究中，我们检测接受抗PD-1免疫治疗的MBC患者CTCs中PD-L1的表达。此外，我们还评估了CTCs与肿瘤组织之间PD-L1表达的相关性，并探讨了PD-L1表达对MBC患者接受免疫治疗的预测和预后价值。该研究为MBC患者的免疫治疗带来了新的见解。

 

研究方法：本研究共纳入了中国解放军第五医学中心的26例接受抗PD-1免疫治疗的MBC患者。采用基于肽的Pep MNPs方法从2.0 ml外周静脉血中分离和枚举CTCs。并通过建立的免疫评分系统来评估CTCs上的PD-L1的表达，分为四类：阴性（-）、低（+）、中等（++）和高（+++）。组织活检中PD-L1的评估是由病理科的IHC来确定。根据实体肿瘤反应评价标准（RECIST）1.1标准对疾病状态进行评估。随访后，通过统计学分析评估CTCs上PD-L1表达与临床结局的相关性。

 

 

 

MBC患者（26例）与健康对照组（67例）在2 ml外周血中范围内检测到的CTC计数差异有统计学意义（median:5 vs 0，P＜0.001），曲线下面积AUC为0.9022。

 

 

83.3%（20/26）患者为PD-L1阳性CTCs，包括PD-L1低表达CTCs（CTC^PD-L1+）、PD-L-1中表达CTCs（CTC^PD-L1++）和PD-L1高表达CTCs（CTC^PD-L1+++）。26例患者中有17例（65.4%）至少有1例CTC ^PD-L1+++。在14例有组织活检的患者中也检测了PD-L1的表达。令人惊讶的是，14例患者中仅有3例（21.4%）检测到的IHC结果显示PD-L1阳性，且仅有1例患者显示PD-L1高表达。值得注意的是，所有3例患者均发现有PD-L1阳性CTCs。这些观察结果表明，与IHC结果相比，PD-L1在CTCs上的表达更频繁、更高。

 

 

在26例患者中，15例（57.7%）病情进展（PD），8例（30.8%）病情稳定（SD），另外3例（11.5%）获得部分缓解（PR）。为了确定CTCs上PD-L1的表达是否与患者PD-1免疫治疗的疗效相关，我们对CTC^PD-L1+++的个数在总CTCs中的比例分布进行了全面的评估。当临界值为35%时，低于和高于临界值的临床获益率（CBR）分别为29.4%（5/17）和66.6%（6/9）。

 

 

为了确定PD-L1的表达是否因免疫治疗而改变，我们检测了14例接受抗PD-1单药治疗的患者中PD-L1的表达，进行第二次抽血。在14例患者中，11例为PD，3例为疾病控制（DC）。进一步比较PD-L1在CTCs上的分布和临床疗效。与PD组相比，DC组的CTC^PD-L1+++的比值显著降低（P<0.05）。结果显示，在抗PD-1治疗过程中，CTCs上PD-L1的表达是动态的，实时检测可能具有监测价值。

 

 

为了研究PD-L1表达对CTCs在预测抗PD-1免疫治疗的BC患者临床预后中的潜在价值，我们基于基线时PD-L1在CTCs上的表达评估了26例患者的PFS和OS。与PD-L1阴性的CTCs患者相比，PD-L1阳性的CTCs患者的PFS有明显但不显著的改善（P=0.075）。然而，与<35%的患者相比，CTC^PD-L1+++比值≥35%的患者的PFS明显更长（P<0.05）。有PD-L1阳性的CTCs患者的OS明显长于无PD-L1阳性的CTCs的患者（P<0.01）。与<35%的患者相比，CTC^PD-L1+++比值≥35%的患者的OS也明显更长（P<0.01）。综上所述，PD-L1的表达可以预测抗PD-1定向治疗患者的临床预后。

 

研究结论：通过Pep MNPs捕获CTCs的方法和建立免疫评分系统，我们证明了CTC^PD-L1+++在MBC患者抗PD-1免疫治疗中是频繁和动态的。CTC^PD-L1+++的比值分布结合所定义的临界值可能有助于预测免疫治疗的效果，PFS和OS。所有这些观察结果提示PD-L1在CTCs上的表达可能具有重要的应用价值，是筛选出最有可能受益于抗PD-1免疫治疗的MBC患者的重要工具。

 

王涛

医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委